O tromboembolismo venoso (TEV), incluindo trombose venosa profunda (TVP), trombose venosa superficial e embolia pulmonar (EP), foi considerado um grande problema médico e social. Um dos fatores de risco significativos para o desenvolvimento de TEV é o tratamento hospitalar recente, especialmente acompanhado de cirurgia de grande porte^1-7.

Portanto, a estratificação dos pacientes hospitalizados de acordo com seu risco individual de TEV, e o fornecimento de medidas preventivas adequadas, são fundamentais durante o tratamento de pacientes hospitalizados^8,9.

Atualmente, o escore de Caprini (versão 2005)¹⁰ é considerado o modelo de avaliação de risco individual mais validado para TEV pós-operatório. Foi verificado em cerca de 3 milhões de pacientes cirúrgicos em todo o mundo e mostrou uma forte correlação entre o escore total e a frequência de eventos de TEV sintomáticos^11,12.

Em um paciente com uma pontuação de 9 ou mais, a frequência de TEV sintomático foi tão alta quanto 11%, e aqueles com uma pontuação de 11 ou mais tiveram eventos de TEV sintomático em 59%, apesar da profilaxia padrão¹³. Esses pacientes podem ser classificados como um grupo de risco extremamente alto que requer melhorias no protocolo preventivo de TEV.

A compressão pneumática intermitente (IPC) após uma cirurgia de grande porte é tão eficaz quanto a profilaxia medicamentosa na redução do risco de TEV, mas não afeta a taxa de complicações hemorrágicas¹⁴ e é geralmente sugerida como uma alternativa aos anticoagulantes nos pacientes que têm um risco aumentado de sangramento¹⁵.

No entanto, a combinação de IPC e anticoagulação profilática, também conhecida como modalidade farmaco-mecânica, é mais eficaz do que as abordagens mecânica e farmacológica isoladamente, proporcionando uma redução adicional no risco de TVP e EP de 48% -61%¹⁶.

O estudo do IPC em pacientes cirúrgicos com risco extremamente alto de tromboembolismo venoso (IPC SUPER) foi um ensaio clínico aberto, randomizado, de 2 centros, iniciado pelo investigador com um avaliador cego para os resultados de eficácia, que foi baseado na hipótese que a combinação de IPC com medidas preventivas padrão [meias elásticas anti-embólicas de compressão acima do joelho com pressão no tornozelo de 18 a 21 mmHg (ECM) e doses padrão de heparina de baixo peso molecular (HBPM)] poderia reduzir a incidência de pós-operatório TEV em pacientes de risco extremamente alto.

> Desenho do estudo

O estudo foi realizado em 2 locais em Moscou (Federação Russa). O protocolo do ensaio foi desenhado pelos autores, aprovado pelo comitê de revisão institucional da Pirogov Russian National Medical Research University e registrado com ClinicalTrials.gov (NCT03044574). O monitoramento dos dados e o controle de qualidade foram realizados pelo comitê de revisão institucional.

> Pacientes

Os pacientes eram elegíveis para inclusão no estudo se tivessem mais de 40 anos de idade, precisassem de cirurgia de grande porte, tivessem um alto risco de TEV pós-operatório, um escore de Caprini ≥ 11 e fornecessem consentimento informado.

O escore de Caprini (versão 2005)¹⁰ foi avaliado duas vezes: no início do estudo, antes da inclusão e antes da alta ou após a morte. A pontuação máxima foi considerada para a análise.

Pacientes com uma pontuação assumida de ≥ 11 no início do estudo, mas não inferior a 9 pontos reais, foram incluídos. Foi permitido supor a presença de alguns fatores de risco adicionais, como malignidade, insuficiência cardíaca congestiva, doença venosa crônica, repouso prolongado no leito, entre outros, que deveriam ter sido confirmados em tratamento hospitalar.

> Randomização e mascaramento

Os pacientes foram randomizados 1: 1 para receber IPC mais MCE e HBPM (grupo IPC), ou apenas profilaxia padrão (grupo controle). A randomização foi realizada pelo investigador e controlada pelo Comitê de Monitoramento de Dados de forma independente para ambos os centros clínicos. Foi baseado no número de registros médicos do hospital: aqueles com o último dígito par foram atribuídos ao grupo de experimentação, e aqueles com o último dígito ímpar para o grupo de controle; se o último dígito fosse zero, o penúltimo dígito era usado. A fim de reduzir o viés de não inclusão deliberada de pacientes com maior risco de TEV no grupo IPC, todos os indivíduos inelegíveis foram avaliados repetidamente, de acordo com os critérios de exclusão, pelo Comitê de Monitoramento de Dados. Após a atribuição do grupo, o paciente recebeu um código individual que foi usado em toda a documentação do estudo.

A lista de atribuições foi mantida pelo investigador. O especialista cego que realizou o ultrassom Doppler (ED) não teve acesso ao prontuário médico original ou à lista de atribuições; ele apenas usou o código individual dos pacientes para identificação. Além disso, para evitar o desconhecimento, a maioria dos EDs foi realizada em uma sala separada, longe do leito do paciente. Na impossibilidade de transferência do paciente, a DE era realizada no leito, mas o dispositivo CNI era retirado antes da visita do especialista.

> Procedimentos

Todos os pacientes randomizados receberam profilaxia padrão para TEV de acordo com as Diretrizes Nacionais¹⁷, que são complementares às do American College of Chest Physicians (ACCP)¹⁵, usando injeções de ECM e HBPM.

O uso das meias iniciou-se antes da operação e foi utilizado durante todo o período de tratamento hospitalar. Após a alta, os pacientes foram recomendados a usar MECs durante a noite e durante longos períodos de repouso no leito por 1 mês.

A enoxaparina 40 mg por via subcutânea foi iniciada uma vez ao dia, 12 horas antes da operação (cirurgia eletiva sem alto risco de sangramento), nas 12 horas após a intervenção (cirurgia de emergência, procedimento com alto risco de sangramento) ou em 5 dias (maior risco de sangramento), e continuou até a alta, mas por não menos de 7 dias. A profilaxia de longo prazo com HBPM no ambiente ambulatorial não foi pré-especificada e dependeu da preferência do cirurgião.

A CNI foi realizada com o dispositivo Kendall SCD 700 Series Controller e com a Kendall SCD Comfort Sleevesk na altura da coxa (Cardinal Health). Os manguitos contêm 3 câmaras na panturrilha inferior, panturrilha superior e coxa, que comprimem sequencialmente a perna, começando com uma pressão de 45 mm Hg no tornozelo.

Utilizando o sistema de detecção do enchimento vascular, a bomba mede o tempo de enchimento venoso e ajusta o intervalo entre as compressões, proporcionando melhor resposta hemodinâmica^18,19.

O IPC foi iniciado na sala de cirurgia antes da incisão, ou na unidade de terapia intensiva em até 12 horas após a cirurgia, e foi aplicado durante todo o período de internação do paciente: durante todo o tempo dentro da unidade de terapia intensiva e no momento de repouso no leito, exceto no intervalo noturno de 6 horas (0h às 6h) no serviço cirúrgico, que correspondeu a uma duração de 18 horas por dia, excluindo o período de deambulação. O IPC foi interrompido quando uma TVP ou EP foi suspeitada ou confirmada, ou quando outras contra-indicações apareceram.

> Medições

Uma avaliação clínica e ultrassonográfica regular foi realizada durante o período de tratamento do paciente internado. Dois ultrassonografistas especialistas certificados realizaram todos os EDs às cegas (fora da cama do paciente e/ou após a remoção do compressor e das meias para o IPC), sendo a avaliação das veias das panturrilhas e coxas obrigatória e opcional a das veias ilíacas e da veia cava inferior, se houvesse suspeita de trombose.

O estudo de ED foi realizado no início do estudo (um dia antes da cirurgia eletiva ou 2 horas antes/12 horas após a cirurgia de emergência) e, a seguir, a cada 3-5 dias até a alta ou desfecho fatal. Poderia ser realizado com urgência caso houvesse alguma suspeita clínica de TEV. O principal critério de permeabilidade venosa foi sua compressibilidade; além disso, o modo de fluxo de cor pode ser usado para revelar o fluxo sanguíneo na veia alvo.

Trombose venosa foi definida como a impossibilidade parcial ou total de compressibilidade de um segmento venoso em qualquer local e/ou ausência de fluxo sanguíneo nas veias profundas proximais. A verificação de EP foi realizada em caráter de emergência caso surgisse uma suspeita clínica. Uma autópsia foi realizada em todos os pacientes falecidos. Após a alta, os pacientes foram avaliados 30 e 180 dias após a cirurgia com ED e/ou exame clínico e/ou ligação telefônica, para conhecimento de novos eventos de TEV.

Nenhuma medida de conformidade específica foi projetada para o uso de ECMs e injeções de HBPM. A conformidade com o dispositivo CNI foi medida da seguinte forma: a cada dia, o investigador (dias de semana) ou o cirurgião de plantão (fins de semana e feriados) visitou o paciente 5 vezes e documentou se ele estava confinado à cama, se os manguitos foram colocados ou não para as pernas, e que a bomba estava funcionando.

Essas avaliações foram registradas em uma ficha de conformidade projetada especificamente, e a conformidade foi calculada como a proporção de todas as visitas documentadas com o CNI aplicado e em funcionamento, em comparação com o número total de visitas em que o paciente foi encontrado no leito.

> Resultados

O desfecho primário foi trombose venosa assintomática de membro inferior, detectada por ED repetido a cada 3-5 dias após a cirurgia, até a alta hospitalar ou óbito.

Os desfechos secundários incluíram aqueles obtidos durante o período de hospitalização (ou seja, TVP isolada do músculo da panturrilha; TVP proximal; EP sintomática; EP fatal; eventos de TEV total; mortalidade pós-operatória; lesão na pele da perna; combinação de sangramento importante²⁰ e sangramento não importante clinicamente relevante; e conformidade com o IPC), e aqueles obtidos no 30º e 180º dias após a cirurgia, durante o acompanhamento ambulatorial (isto é, uma combinação de trombose venosa sintomática e assintomática de membro inferior e EP sintomática; mortalidade relacionada a TEV; e não -Mortalidade relacionada à TEV).

> Análises estatísticas

A prevalência de trombose venosa assintomática pós-operatória no topo da profilaxia padrão com ECM e HBPM foi presumida em 30%^13,21. Levando em consideração o fato de que a profilaxia fármaco-mecânica deve proporcionar uma redução adicional no risco de TEV de 60%¹⁶, foi assumida uma diferença absoluta de 18%.

Usando o teste exato de Fisher para a análise estatística primária, com um poder de 80% e um erro tipo I de 0,05, o tamanho da amostra foi estimado em 180 indivíduos (90 + 90 em cada grupo). Assumindo 10% de abandono, o tamanho da amostra foi calculado em 200 indivíduos. Considerando uma análise de subgrupo pré-especificada para pacientes com início precoce e tardio de HBPM, a amostra foi duplicada.

A análise estatística primária foi projetada com a intenção de tratar e um teste exato de Fisher bicaudal foi usado para comparar o resultado primário entre os 2 grupos. O desfecho primário foi relatado como um número absoluto, porcentagem, diferença de risco absoluto e risco relativo com um intervalo de confiança de 95% (IC 95%). Uma análise estatística secundária do desfecho primário foi realizada usando um modelo de riscos proporcionais de Cox não ajustado.

Os dados foram censurados no momento da confirmação de TEV, óbito ou alta hospitalar e relatados como taxa de risco com IC 95%. As curvas de Kaplan-Meier foram utilizadas para comparar a distribuição do tempo ao evento.

Os modelos de riscos proporcionais de Cox foram ajustados para centro de saúde, perfil cirúrgico, tipo de cirurgia, emergência da cirurgia, tipo de anestesia, radicalidade cirúrgica, doença maligna, escore de Caprini e tempo de início das injeções de HBPM.

Uma análise semelhante para a população por protocolo, excluindo pacientes com violações graves do protocolo e descontinuação prematura de pelo menos 1 componente da profilaxia combinada (ou seja, CEM, CNI ou HBPM), foi realizada para o desfecho primário.

As análises de resultados secundários, análises de subgrupos e análises de sensibilidade foram realizadas de acordo com o plano de análise estatística. A perda de dados sobre o desfecho primário não foi prevista no cenário de hospitalização; portanto, uma análise de dados ausentes não foi planejada e nenhum ajuste foi feito para comparações múltiplas e imputação de valores ausentes.

Os intervalos de confiança de 95% não foram ajustados para multiplicidade e, portanto, as inferências extraídas desses intervalos podem não ser reproduzíveis. Todas as análises foram frente e verso e foram realizadas com o programa IBM SPSS Statistics, v .26.

> Pacientes

De fevereiro de 2017 a outubro de 2018, um total de 812 pacientes foram selecionados para a eleição. Destes, 407 pacientes foram randomizados e incluídos na análise de intenção de tratar (204 pacientes foram designados para o grupo IPC e 203 para o grupo controle). Os grupos foram comparáveis ​​em relação às principais características demográficas e clínicas, e bem balanceados de acordo com o escore de Caprini.

> Intervenções

ECMs foram aplicados a todos os pacientes antes da cirurgia. A HBPM foi iniciada antes da cirurgia em 205 pacientes (50,4%), dentro de 12 horas após a cirurgia em 168 (41,3%) e dentro de 5 dias após a cirurgia em 34 pacientes (5,3%). O CNI foi aplicado antes da cirurgia em 202 pacientes (49,6%) e nas 12 horas após a cirurgia em 205 (50,4%).

Desvios de protocolo ocorreram em 7 pacientes no grupo de IPC, que interromperam prematuramente as injeções de HBPM devido a eventos hemorrágicos (destes, 4 pacientes interromperam a aplicação de IPC e ECM devido a lesão cutânea concomitante), e em 11 pacientes no grupo de controle, que HBPM descontinuado devido a eventos hemorrágicos (destes, 1 sujeito também interrompeu a ECM devido a lesão na pele).

Nenhum outro desvio do protocolo foi relatado. Após a alta, 117 (57,4%) dos 204 pacientes com IPC e 92 (45,3%) dos 203 pacientes do grupo controle relataram o uso contínuo de EMC. O uso a longo prazo de enoxaparina foi recomendado em 57 (27,9%) de 204 pacientes no grupo de PCI e em 48 (23,6%) de 203 pacientes no grupo de controle. Nenhum dos indivíduos observados continuou a profilaxia de TEV por mais de 1 mês.

> Resultado primário

Os EDs programados revelaram trombose venosa assintomática no membro inferior em 1 (0,5%) dos 204 pacientes que receberam IPC, além de ECM e HBPM, em comparação com 34 (16,7%) de 203 pacientes que receberam apenas a profilaxia padrão (risco relativo 0,03, IC 95%: 0,01-0,21, P <0,001).

Nenhum ED adicional foi realizado devido à suspeita clínica de trombose venosa. Os achados das análises secundárias do desfecho primário nas populações com intenção de tratar e por protocolo foram consistentes com os da análise primária. Alta heterogeneidade no resultado foi observada na análise de subgrupo.

A IPC complementar proporcionou benefícios máximos em pacientes com escore de Caprini igual ou superior a 11, submetidos a cirurgia abdominal eletiva, sob anestesia geral, com o objetivo de curar uma doença maligna e que fosse radical.

> Resultados secundarios

A diferença significativa nos resultados secundários foi observada apenas na TVP do músculo da panturrilha e no número total de eventos de TEV, em favor de IPC. O risco de TVP proximal e EP sintomática diminuiu no grupo IPC, mas não significativamente.

Cinco dos 203 pacientes (2,5%) no grupo controle desenvolveram EP, e 3 deles (1,5%) morreram. No entanto, nenhuma diferença foi observada na mortalidade relacionada à DP ou na mortalidade pós-operatória total.

Lesão na pele da perna foi relatada em 25 (12,3%) dos 204 pacientes que receberam IPC e em 15 (7,4%) dos 203 pacientes que receberam apenas a profilaxia padrão, sem diferença significativa entre os grupos.

Sangramentos maiores e não maiores clinicamente relevantes foram observados em 7 (3,4%) pacientes do grupo de PCI e em 11 (5,4%) pacientes do grupo controle, sem diferença entre os grupos. A adesão individual ao IPC variou entre 45,5% e 100%, com média de 95,2 ± 9,9.

Aos 30 e 180 dias após a cirurgia, nenhum novo evento de TEV foi detectado e nenhuma diferença na mortalidade relacionada ou não ao TEV foi observada.

> Análise de sensibilidade

A análise de sensibilidade não mostrou diferenças importantes em comparação com a análise estatística primária.

O estudo IPC SUPER foi o primeiro estudo a avaliar a eficácia e segurança do IPC complementar à profilaxia padrão para TEV em pacientes de risco extremamente alto, levando em consideração o escore de Caprini. Pacientes com pontuação de 11 ou mais receberam benefício máximo com a modalidade de droga mecânica.

Os autores acreditam que essa abordagem pode ser usada para identificar os pacientes que se beneficiarão mais com o IPC complementar. Por outro lado, ignorar a avaliação individual de risco de TEV pode levar a resultados controversos usando a abordagem farmaco-mecânica, como no estudo PREVENT publicado recentemente, que não encontrou nenhum benefício com IPC adjuvante em pacientes criticamente enfermos²².

A outra condição para obter melhores resultados com IPC é excluir TVP da panturrilha no início do estudo. A omissão da avaliação venosa da panturrilha no DE antes da aplicação do IPC pode levar à extensão do trombo para as veias proximais, o que possivelmente foi observado no estudo PREVENT. A conformidade com a IPC é outra questão crucial.

Ao fornecer intervalos noturnos de 6 horas sem compressão e retirar os manguitos antes de qualquer tentativa de sair da cama, mantendo 18 horas de compressão por dia, exceto para o período de deambulação, alcançou-se uma adesão muito elevada ao IPC, excedendo anteriormente limiares publicados de 40%^23-26.

É importante que não apenas a aplicação dos manguitos seja registrada, mas também o desempenho comprovado da bomba, que nem sempre é o mesmo²⁵. Todos esses fatores, acompanhados pelo uso de um único dispositivo de IPC consistente e bem estabelecido, formaram a base para os resultados favoráveis ​​deste estudo.

O perigo associado ao IPC estava bem equilibrado com os benefícios. A incidência de lesões cutâneas (12,3%) neste estudo é ligeiramente maior do que nos ensaios CLOTS 3 (3,1%) e PREVENT (2,9%)^22,27, sem diferença significativa entre os grupos. Isso pode estar relacionado ao uso concomitante do IPC e do ECM. Porém, apenas a necrose cutânea (2,0%) exigiu a suspensão da ECM e IPC, enquanto nos casos de hiperemia e bolhas (10,3%) a profilaxia mecânica foi mantida sem piora dos sintomas.

Não há evidências robustas de que o uso complementar de meias de compressão possa aumentar a eficácia clínica ou hemodinâmica do IPC²⁸. No entanto, dados individuais sugerem uma redução adicional no risco de TEV após cirurgia de grande porte²⁹.

No estudo, o uso de ECMs foi fundamental devido à presença de intervalo noturno de 6 horas livre de IPC, quando os pacientes ainda estavam protegidos do TEV pela compressão elástica. Além disso, essa combinação pode ser essencial em situações de baixa adesão à IPC.

O estudo foi limitado por seu desenho aberto, ausência de randomização centralizada, ausência de placebo, alta heterogeneidade entre procedimentos cirúrgicos, tipos de intervenção, tipos de anestesia e ausência de cirurgia não abdominal e doença não maligna. Além disso, não incluiu pacientes suficientes com início retardado da injeção de HBPM.

Em alguns pacientes foi observada diminuição do escore de Caprini preliminar avaliado no início do estudo, em comparação ao escore final calculado ao final da internação, principalmente devido à deambulação precoce, podendo levar a uma incidência menor de trombose venosa do que esperado.

Em conclusão, entre os pacientes com um escore de Caprini de 11 ou superior, recebendo profilaxia padrão com ECM e HBPM, o IPC complementar resultou em uma incidência significativamente menor de trombose venosa assintomática de membros inferiores, em relação à tromboprofilaxia padrão isolada.