Embora cada DPI fibrosante isolado seja raro, coletivamente, os DPIs afetam um número significativo de pacientes, representando um fardo substancial da doença.

A prevalência geral de DPI é estimada em 76,0 casos/100.000 pessoas na Europa e 74,3 casos por 100.000 nos EUA.

Sarcoidose, DPI associado a CTE (CTE-PID) e FPI são os DPIs fibróticos mais comuns, com uma prevalência estimada de 30,2, 12,1 e 8,2 casos/100.000, respectivamente.

Em pacientes com DPI fibrótica diferente de FPI, 13-40% - têm um fenótipo fibrótico progressivo, representando entre 20-28 pacientes/100.000 pessoas, na Europa e nos EUA.

A fibrose pulmonar tem distribuição global, com variantes geográficas. A prevalência de FPI, estimada em 8 casos/100.000 habitantes; é maior na América do Norte e na Europa do que no resto do mundo, enquanto a prevalência da sarcoidose é maior no norte da Europa e no Japão, e entre os negros.

A formação de fibrose é uma resposta corporal essencial contra patógenos e, em condições normais, na cicatrização de feridas. A fibrose pulmonar tem vários gatilhos específicos. Cascatas exageradas de respostas inflamatórias e fibróticas são desencadeadas, levando à formação de tecido fibrótico, remodelação e deposição de matriz extracelular que, por sua vez, perpetua a formação de fibrose.

Muito pouco ainda se sabe sobre a fisiopatologia de entidades patológicas específicas e os fatores que diferenciam o reparo normal da ferida desde a progressão para fibrose. Embora a suscetibilidade inicial e as respostas inflamatórias, diferentes de acordo com cada doença, sejam consideradas importantes, atualmente acredita-se que mecanismos comuns a elas intervenham em fases posteriores.

Vários estudos genéticos identificaram variantes comuns e raras, que estão associadas a maior suscetibilidade a doenças pulmonares fibróticas, com semelhanças notáveis ​​com FPI familiar e outros DPIs fibróticos. Por exemplo, um polimorfismo frequente no promotor MUC5B, que está envolvido na desobstrução das vias aéreas e na defesa do hospedeiro contra bactérias, está associado a riscos aumentados de FPI, AR com DPI (A [R-DPI) e pneumonite. Devido à crônica hipersensibilidade (NHC), mas não esclerose sistêmica (ES) com DPI (ES-DPI), sarcoidose ou síndrome antissintetase.

O encurtamento dos telômeros e as mutações genéticas relacionadas aos telômeros são encontrados na FPI e em outras doenças fibróticas. Algumas variantes genéticas raras, como aquelas relacionadas às mutações dos telômeros, estão claramente associadas à doença progressiva.

Além dos diferentes fatores de risco genéticos compartilhados, os PIDs têm valores basais heterogêneos e sobrepostos. Na FPI, ainda não está estabelecido se o dano à integridade das células epiteliais alveolares pode iniciar a doença, devido à interação entre as células epiteliais e os miofibroblastos.

Entre os pacientes com sarcoidose, apenas uma pequena porcentagem com inflamação granulomatosa em resposta a um gatilho putativo, persistente e desconhecido progride para fibrose. Na ES-DPI, observa-se uma combinação de disfunção inflamatória com disfunção endotelial, enquanto, na maioria dos pacientes, a vasculopatia leva à fibrose pulmonar, o que permite estabelecer o prognóstico.

A investigação de condições específicas sugere que várias respostas inflamatórias podem levar a um ambiente profibrótico e a um ambiente de citocinas (incluindo especialmente fatores de crescimento, como transformação β, tecido conjuntivo, derivado de plaquetas, sinalização WNT e Hedgehog.

Vias descendentes compartilhadas ativam e mantêm uma interação complexa que causa a ativação e diferenciação de fibroblastos em miofibroblastos, que orquestram ainda mais a fibrogênese. Uma vez estabelecidas, as mudanças no tecido estrutural e no ambiente profibrótico formam um avanço, levando à fibrose autoperpetuadora.

As DPIs podem ser divididas em 5 grandes categorias clínicas:

1. DPI associada a várias doenças primárias (por exemplo, sarcoidose, granulomatose de células de Langerhans, pneumonia eosinofílica, linfangioleiomiomatose e proteinose alveolar pulmonar).
    
2. DPI relacionada a exposições ambientais, incluindo pneumoconiose por inalação e pneumonite por hipersensibilidade, principalmente relacionada à inalação de partículas orgânicas (por exemplo, exposição doméstica ou ocupacional a mofo ou pássaros ou outras exposições).
    
3. DPI induzida por fármacos, drogas ilícitas ou irradiação.
    
4. DPI associadas com doença do tecido conjuntivo.
    
5. AR-DPI e ES-DPI, miopatia inflamatória idiopática e doença de Sjögren primária e pneumonia intersticial idiopática inespecífica e outras entidades menos comuns.

A fibrose pulmonar pode ocorrer no contexto de muitos dessas DPIs e uma separação pode ser feita entre a fibrose pulmonar no contexto de doenças sistêmicas subjacentes, como CTE e sarcoidose, e condições que são restritas ao pulmão, como NHC, drogas FPI induzida, FPI inespecífica e FPI. Também há uma sobreposição entre os grupos (por exemplo, fibrose pulmonar induzida por drogas em CTE e uma predisposição genética em vários DPIs).

Devido à epidemiologia e à carga de fibrose em cada categoria diagnóstica, os médicos atendem com mais frequência os pacientes com CTE-DPI, FPI, NHC, sarcoidose ou DPI fibrótica não classificável.

Atualmente, há interesse específico no potencial desenvolvimento de fibrose após COVID-19.

Embora a infecção com síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2) cause vários sintomas de doenças pulmonares, sexo masculino, idade avançada, obesidade e condições coexistentes parecem ser fatores de risco para o desenvolvimento de SARS.

A fibrose pulmonar é uma complicação conhecida das doenças respiratórias agudas, SDRA, embora existam semelhanças na resposta fibroproliferativa e nos fatores de risco, na fibrose pulmonar no contexto da SDRA e na fibrose pulmonar no contexto de outras doenças.

No entanto, a análise de dados de acompanhamento de longo prazo após SDRA ou infecção com outra cepa de SARS-CoV2 em 2003 mostrou alterações fibróticas que, em sua maioria, permaneceram estáveis ​​ao longo do tempo, com pouca relevância clínica. Os estudos prospectivos atuais estão investigando o efeito e o curso de longo prazo da fibrose pulmonar causada pela COVID-19.

Além dos sintomas específicos da doença, os principais sintomas de apresentação são: tosse, dispneia progressiva aos esforços e intolerância aos exercícios. O diagnóstico costuma demorar vários meses ou mesmo anos.

É necessário um histórico médico abrangente, incluindo exposições ambientais, uso de drogas e sinais extrapulmonares. A ausculta pulmonar revela crepitações (também chamadas de velcro), que indicam fibrose, embora crepitações possam ser ouvidos em pacientes com pneumonite por hipersensibilidade.

O envelhecimento prematuro do cabelo e as anormalidades hematológicas podem ser um sinal de fibrose relacionada à telomeropatia.

No CTE, a fibrose pulmonar pode se desenvolver após o diagnóstico da condição subjacente ou antes do aparecimento de manifestações extrapulmonares. Mãos, articulações e pele devem ser bem examinadas. O teste sorológico é recomendado, incluindo para anticorpos antinucleares e antipeptídeos citrulinados.

Se houver suspeita clínica de doença autoimune, é recomendável consultar um reumatologista para prosseguir com estudos mais avançados.

A tomografia computadorizada de alta resolução (TC) estabelece o diagnóstico de fibrose pulmonar, revelando reticulação, distorção arquitetônica e perda de volume pulmonar. Padrões sugestivos de causas específicas também podem ser identificados.

O padrão PIU é a marca registrada da fibrose pulmonar, frequentemente observada em FPI, AR-DPI e doença avançada, independentemente da condição subjacente. Em contraste, o padrão mais comum na DPI-ES é o de pneumonia intersticial inespecífica, com reticulação mista e atenuação em vidro fosco, em vários graus, frequentemente com bronquiectasia de tração, distribuição axial central e preservação da área subpleural.

Imagens expiratórias podem ser úteis, especialmente em NHC. Os testes de função pulmonar avaliam o nível de deterioração da doença e é a medida mais amplamente usada para monitorar o curso da doença e a resposta à terapia.

Em pacientes com fibrose pulmonar, os testes geralmente mostram um padrão de função pulmonar restritivo (capacidade vital funcional diminuída [CVF]; proporção do volume expiratório forçado em 1 segundo/normal ou CVF diminuído; capacidade pulmonar total diminuída; volume residual baixo) junto com a diminuição na capacidade de difusão do monóxido de carbono.

No entanto, a função pulmonar normal não exclui fibrose pulmonar.

Se a combinação de achados clínicos e imagens não forem diagnósticos, procedimentos mais invasivos devem ser usados. A lavagem broncoalveolar auxilia no diagnóstico de pneumonite por hipersensibilidade e sarcoidose. Biópsias da mucosa brônquica e dos linfonodos são indicadas quando há suspeita de sarcoidose.

Recomenda-se que todas as informações coletadas sejam sintetizadas por equipe multidisciplinar com experiência em DIP, que possa estabelecer o diagnóstico ou discutir a indicação de procedimentos diagnósticos adicionais, como biópsia pulmonar toracoscópica ou criobiópsia transbrônquica.

É muito importante avaliar o peso do diagnóstico e as consequências terapêuticas frente aos riscos potenciais associados a cada procedimento, para enfrentar a discussão entre os membros da equipe multiprofissional, com a participação do paciente.

A consideração do curso da doença é importante para orientar o diagnóstico e o tratamento, pois pode reduzir a necessidade de procedimentos diagnósticos invasivos. Embora na maioria dos casos o diagnóstico de primeira escolha possa ser feito com confiança suficiente, um subgrupo de pacientes com DPI permanece inclassificável, mesmo após uma avaliação completa.

Em praticamente todos os pacientes com um determinado diagnóstico, o curso natural da FPI não tratada é sua progressão para insuficiência respiratória. Em contraste, mais da metade dos pacientes com diagnóstico de fibrose pulmonar diferente de FPI tem uma doença crônica que é estável ou melhora com a terapia imunomoduladora.

Apesar do tratamento considerado adequado, uma proporção de pacientes terá fibrose pulmonar progressiva associada a piora dos sintomas respiratórios, diminuição da função pulmonar, piora da qualidade de vida, com risco de morte, independentemente da classificação PID.

Os resultados podem ser semelhantes aos de FPI, especialmente em pacientes com padrão de PIU, como aqueles com AR-EPI e alguns com NHC. A progressão e o prognóstico dependem da entidade subjacente. No entanto, o curso longitudinal da doença é variável e deve ser identificado individualmente, pois tem implicações nas decisões e no tratamento. Às vezes, pode levar a uma reconsideração do diagnóstico.

Nenhum biomarcador sérico foi validado para monitorar a progressão da doença ou avaliar os respectivos componentes de inflamação e fibrose. Para estabelecer o prognóstico, escores foram desenvolvidos, especialmente com base no sexo, idade, CVF e capacidade de difusão pulmonar do monóxido de carbono.

Em séries de casos, os preditores de progressão da doença, apesar da terapia imunomoduladora, incluem características demográficas (por exemplo, ascendência africana em pacientes com ES-DPI ou sarcoidose); doença mais extensa em imagens de TC; deterioração adicional da função pulmonar; presença de favo de mel e padrão PIU na TC, com persistência do agente causador da doença.

Não existe uma definição padrão de progressão da doença em pacientes com fibrose pulmonar. Uma vez que uma diminuição na CVF prediz a morte em pacientes com FPI, é uma medida que tem sido usada como ponto central em estudos de medicamentos antifibróticos.

Um ensaio clínico avaliou a eficácia de um tratamento antifibrótico em pacientes com DPI fibrótica progressiva, 41 exigiu conformidade com pelo menos 1 dos seguintes critérios de progressão da doença, dentro de 24 meses antes da detecção: diminuição relativa de 10% ou mais da CVF prevista ; redução relativa de 5-10% no valor previsto de CVF e piora dos sintomas ou aumento na extensão da doença na TC de tórax. Outros critérios também foram usados.

Na prática clínica, um limite ou taxa de declínio não foi formalmente aceito; a avaliação da progressão da fibrose é geralmente baseada em testes de função pulmonar em série realizados em intervalos de 3 a 6 meses.

Como pequenas variações na CVF podem ser confundidas com erros de medição, a avaliação multimodal da progressão também inclui: piora dos sintomas e da capacidade de exercício, aumento da fibrose na imagem, diminuição da capacidade pulmonar de difusão de monóxido de carbono, necessidade de oxigenoterapia e eventos clínicos preditivos precoces morte (exacerbação aguda de fibrose ou hospitalização não seletiva).

Para a maioria dos pacientes, o diagnóstico de fibrose pulmonar é um veredicto de mudança de vida. A incerteza quanto ao prognóstico, juntamente com o aumento da carga de sintomas, tem um efeito importante na qualidade de vida, tanto para o paciente quanto para seus familiares. Dependendo da condição subjacente, o tratamento pode ter como objetivo melhorar a doença ou retardar sua progressão e melhorar ou manter a qualidade de vida.

Em pacientes com NHC, evitar o antígeno agressor e encorajar a cessação do tabagismo é uma prioridade.

A vacinação contra pneumococo e influenza é recomendada. Com base na opinião de especialistas, em pacientes com hipoxemia em repouso (pressão parcial de O₂ arterial [PaO₂] <55 mm Hg, saturação de O₂ medida por oximetria de pulso <89% ou PaO₂ <60 mm Hg e cor pulmonale o policitemia) O₂ suplementar é indicado.

A reabilitação pulmonar e a oxigenoterapia ambulatorial em pacientes com hipoxemia isolada ao esforço melhoram a qualidade de vida, reduzem a dispneia e aumentam a capacidade de andar. A identificação e o tratamento preciso das doenças coexistentes são essenciais.

O transplante pulmonar é uma opção para pacientes selecionados, embora doença extrapulmonar ou doença grave coexistente possa desqualificá-los como receptores, especialmente aqueles com CTE. Para muitos, o foco está nos cuidados paliativos.

As decisões sobre o tratamento medicamentoso são baseadas no diagnóstico subjacente e no curso da doença. Para pacientes com FPI, o tratamento com medicamentos antifibróticos (pirfenidona ou nintedanibe) é recomendado.

Na maioria dos casos de DPI fibrótica diferente de FPI, imunomoduladores, sozinhos ou com glicocorticóides, são indicados. Geralmente eles são usados ​​como terapia de primeira linha se houver suspeita de inflamação.

No entanto, exceto para ES-DPI e sarcoidose, as evidências que apoiam essa abordagem são muito fracas. Em pacientes com padrão de PIU, existe uma preocupação teórica de que a imunossupressão pode não ser benéfica ou mesmo prejudicial, como demonstrado anteriormente na FPI.

O nintedanibe foi aprovado nos EUA e na Europa para pacientes com ES-DP e DPI fibrótica crônica com fenótipo progressivo. Este agente não está associado a uma melhora da função, mas amortece a diminuição da CVF em aproximadamente metade, apoiando a noção de que a fibrose pulmonar progressiva pode ser passível de tratamento antifibrótico, independentemente da doença subjacente específica.

A pirfenidona reduz a progressão da doença em pacientes com DPI fibrótica progressiva não classificável. Ao considerar a terapia medicamentosa, deve haver um equilíbrio entre o benefício da preservação a longo prazo da função pulmonar e o risco de efeitos colaterais. Porém, muitas questões permanecem sobre o momento e a sequência desses tratamentos.

A fibrose pulmonar é um processo patológico originado de múltiplas causas subjacentes.

A vigilância da progressão da doença tornou-se uma prioridade nas diretrizes de decisão terapêutica.

Espera-se também que nos próximos anos diferentes biomarcadores e novas técnicas, como classificadores moleculares, estejam disponíveis que possam fornecer mais informações sobre a avaliação e acompanhamento da fibrose, em comparação com a doença inflamatória progressiva, da qual resulta tratamentos mais direcionados e individualizados, pois é claro que uma abordagem "tamanho único" não se aplica ao amplo espectro de doenças fibrosantes.

A pesquisa atual pode levar a diagnósticos e intervenções para prevenir, interromper e potencialmente reverter o desenvolvimento de limitações de vida causadas pela fibrose pulmonar.

Tradução e resumo objetivo: Dra. Marta Papponetti