El tromboembolismo venoso (TEV), incluyendo la trombosis venosa profunda (TVP), trombosis venosa superficial y embolia pulmonar (EP), ha sido considerado un problema médico y social importante. Uno de los factores de riesgo significativo para el desarrollo del TEV es un tratamiento hospitalario reciente, especialmente acompañado de una cirugía mayor ^[1-7].

Por lo tanto, la estratificación de los pacientes internados de acuerdo con su riesgo individual de TEV, y la provisión de medidas preventivas adecuadas, son cruciales durante el tratamiento de los pacientes hospitalizados ^[8,9].

En la actualidad, el puntaje de Caprini (versión 2005) ^[10], es considerado el modelo de evaluación individual de riesgo más validado para el TEV postoperatorio. Fue verificado en cerca de 3 millones de pacientes quirúrgicos mundialmente, y mostró una fuerte correlación entre el puntaje total y la frecuencia de eventos sintomáticos de TEV ^[11,12].

En un paciente con un puntaje de 9 o mayor, la frecuencia de TEV sintomático fue tan alta como del 11%, y aquellos con puntaje de 11 o mayor tuvieron eventos de TEV sintomático en el 59%, a pesar de la profilaxis estándar ^[13]. Esos pacientes pueden ser clasificados como un grupo con riesgo extremadamente alto que requiere mejoras en el protocolo preventivo del TEV.

La compresión neumática intermitente (CNI) después de una cirugía mayor es tan eficaz como la fármacoprofilaxis para reducir el riesgo de TEV, pero no afecta la tasa de complicaciones hemorrágicas [14], y generalmente es sugerida como una alternativa a los anticoagulantes en aquellos pacientes que tienen un riesgo hemorrágico aumentado ^[15].

No obstante, la combinación de CNI y anticoagulación profiláctica, también conocida como modalidad fármaco-mecánica, es más efectiva que los abordajes mecánico y farmacológico por separado, brindando una reducción adicional del riesgo de TVP y EP del 48%–61% ^[16].

El ensayo de CNI en los pacientes quirúrgicos con un riesgo extremadamente alto de tromboembolismo venoso (IPC SUPER, por sus siglas en inglés), fue un ensayo clínico abierto, randomizado, de 2 centros, iniciado por un investigador con un evaluador cegado para los resultados de eficacia, que se basó en la hipótesis de que la combinación de la CNI con las medidas preventivas estándar [medias de compresión elásticas antiembólicas por encima de la rodilla con una presión de 18 a 21 mmHg en el tobillo (MCE) y dosis estándar de heparina de bajo peso molecular (HBPM)], podría reducir la incidencia de TEV postoperatorio en pacientes con riesgo extremadamente alto.

> Diseño del estudio

El estudio fue llevado a cabo en 2 sitios en Moscú (Federación Rusa). El protocolo del ensayo fue diseñado por los autores, aprobado por el comité de revisión institucional de la Universidad Médica Nacional Rusa de Investigación Pirogov, y registrado en ClinicalTrials.gov (NCT03044574). El monitoreo de los datos y los controles de calidad fueron realizados por el comité de revisión institucional.

> Pacientes

Los pacientes eran elegibles para su inclusión en el ensayo si tenían más de 40 años, requerían cirugía mayor, tenían un alto riesgo de TEV posoperatorio, puntaje de Caprini ≥ 11, y brindaban su consentimiento informado.

El puntaje de Caprini (versión 2005) ^[10] fue evaluado 2 veces: a nivel basal, antes de la inclusión, y antes del egreso o después de la muerte. Se consideró el puntaje máximo para el análisis.

Se incluyeron a los pacientes con un puntaje asumido ≥ 11 a nivel basal, pero no menos de 9 puntos reales. Se permitió suponer la presencia de algunos factores de riesgo adicionales como malignidad, insuficiencia cardíaca congestiva, trastorno venoso crónico, reposo prolongado en cama, entre otros, que debieron haber sido confirmados dentro del tratamiento hospitalario.

> Randomización y enmascaramiento

Los pacientes fueron asignados al azar en una relación 1:1 para recibir CNI más MCE y HBPM (grupo de CNI), o profilaxis estándar solamente (grupo control). La randomización fue realizada por el investigador y  controlada por el Comité de Monitoreo de Datos independientemente para ambos centros clínicos. Se basó en el número de los registros médicos hospitalarios: aquellos con el último dígito par fueron asignados al grupo de experimentación, y

aquellos con el último dígito impar al grupo de control; si el último dígito era cero, se utilizó el penúltimo dígito. Con el objetivo de reducir el sesgo de la no inclusión deliberada de los pacientes con el riesgo más alto de TEV en el grupo de CNI, todos los sujetos no elegibles fueron evaluados repetidamente, según los criterios de exclusión, por el Comité de Monitoreo de Datos. Después de la asignación al grupo, se le asignó al paciente un código individual que fue utilizado en toda la documentación del estudio.

La lista de asignación fue guardada por el investigador. El experto cegado que realizaba la ecografía Doppler (ED) no tenía acceso al registro médico original o a la lista de asignación; sólo utilizó el código individual de los pacientes para su identificación. Además, para lograr el desconocimiento, la mayoría de los ED se realizaron en una habitación separada, lejos de la cama del paciente. Si era imposible transladar al paciente, el ED fue efectuado en la cama, pero el dispositivo de CNI fue removido antes de la visita del experto.

> Procedimientos

Todos los pacientes randomizados recibieron una profilaxis estándar para el TEV de acuerdo con las Guías Nacionales ^[17], que son complementarias de las del American College of Chest Physicians (ACCP) ^[15], utilizando MCE e inyecciones de HBPM.

El uso de las medias se inició antes de la operación y se emplearon durante todo el período de tratamiento hospitalario. Después del egreso, se recomendó a los pacientes usar las MCE durante el tiempo nocturno y durante los períodos largos de descanso en cama, por 1 mes.

Se comenzó con 40 mg de enoxaparina subcutánea una vez al día, 12 horas antes de la operación (cirugía electiva sin alto riesgo de sangrado), dentro de las 12 horas después de la intervención (cirugía de emergencia, procedimiento con alto riesgo de sangrado), o dentro de los 5 días (riesgo más alto de sangrado), y se continuó hasta el egreso, pero por no menos de 7 días. La profilaxis prolongada con HBPM en el paciente ambulatorio no fue preespecificada, y dependió de la preferencia del cirujano.

La CNI fue efectuada con el dispositivo Kendall SCD 700 Series Controller, y con el Kendall SCD thigh-length Comfort Sleevesk (Cardinal Health). Los manguitos contienen 3 cámaras en la parte inferior de la pantorrilla, la parte superior de la pantorrilla y el muslo, que comprimen secuencialmente la pierna, comenzando con una presión de 45 mm Hg en el tobillo.

Mediante el sistema de detección del relleno vascular, la bomba mide el tiempo de relleno venoso y ajusta el intervalo entre compresiones, proporcionando una mejor respuesta hemodinámica ^[18,19].

La CNI se comenzó en la sala de operaciones antes de la incisión, o en la unidad de cuidados intensivos dentro de las 12 horas después de la cirugía, y se aplicó durante todo el período que duró la internación del paciente: durante todo el tiempo dentro de la unidad de cuidados intensivos y en el momento del reposo en cama, excepto un intervalo nocturno de 6 horas (0 am. a 6 am.) en el servicio quirúrgico, que correspondió a una duración de 18 horas por día, excluyendo el período de deambulación. La CNI fue discontinuada cuando se sospechó o confirmó una TVP o EP, o cuando aparecieron otras contraindicaciones.

> Mediciones

Se efectuó una evaluación regular clínica y ecográfica durante el período de tratamiento en internación. Dos ecografistas expertos certificados realizaron todos los ED de manera ciega (fuera de la cama del paciente y/o después de remover el compresor y las medias para la CNI), siendo obligatoria la evaluación de las venas de las pantorrillas y muslos, y opcional la de las venas ilíacas y de la vena cava inferior, si había sospecha de trombosis.

El estudio de ED fue realizado basalmente (el día antes de la cirugía electiva, o dentro de las 2 horas antes/12 horas después de la cirugía de urgencia), y luego cada 3-5 días hasta el egreso o el resultado letal. Se podía realizar de forma urgente si aparecía alguna sospecha clínica de TEV. El criterio principal para la permeabilidad venosa era su compresibilidad; además, se podía usar el modo de flujo color para revelar el flujo sanguíneo en la vena objetivo.

La trombosis venosa fue definida como la imposibilidad parcial o completa de compresibilidad de un segmento venoso en cualquier lugar, y/o la ausencia de flujo sanguíneo en las venas profundas proximales. La verificación de la EP se realizó de manera emergente si surgía una sospecha clínica. Se realizó una autopsia en todos los pacientes fallecidos. Después del egreso, los pacientes fueron evaluados a los 30 y 180 días posteriores a la cirugía con ED y/o examen clínico y/o llamada telefónica, para conocer nuevos eventos de TEV.

No se diseñaron medidas específicas de cumplimiento para el uso de las MCE e inyecciones de HBPM. El cumplimiento con el dispositivo de CNI fue medido de la siguiente manera: cada día, el investigador (días de semana) o el cirujano de guardia (fines de semana y feriados) visitaba al paciente 5 veces y documentaba si estaba confinado a su cama, si los manguitos estaban aplicados o no a sus piernas, y que la bomba estaba funcionando.

Esas evaluaciones fueron registradas en una hoja de cumplimiento específicamente diseñada, y el cumplimiento se calculó como la proporción de todas las visitas documentadas con CNI aplicada y en funcionamiento, en comparación con el número total de visitas en las que se encontró al paciente en la cama.

> Resultados

El resultado primario fue la trombosis venosa asintomática del miembro inferior, detectada por ED repetido cada 3-5 días después de la cirugía, hasta el egreso hospitalario o la muerte.

Los resultados secundarios incluyeron a aquellos obtenidos durante el período de internación (esto es, TVP aislada del músculo de la pantorrilla; TVP proximal; EP sintomática; EP fatal; total de eventos de TEV; mortalidad postoperatoria; lesión de la piel de la pierna; combinación de sangrado mayor ^[20] y sangrado no mayor clínicamente relevante; y cumplimiento con la CNI), y aquellos obtenidos en los días 30º y 180º después de la cirugía, durante el seguimiento ambulatorio (esto es, combinación de trombosis venosa sintomática y asintomática del miembro inferior y EP sintomática; mortalidad relacionada con el TEV; y mortalidad no relacionada con el TEV).

> Análisis estadístico

La prevalencia de la trombosis venosa asintomática postoperatoria en lo más alto de la profilaxis estándar con MCE y HBPM fue asumida como del 30% [13,21]. Tomando en cuenta el hecho de que la profilaxis fármaco-mecánica debería brindar una disminución adicional del riesgo de TEV del 60% [16], se asumió una diferencia absoluta del 18%.

Utilizando la prueba exacta de Fisher para el análisis estadístico primario, con un poder del 80% y un error de tipo I de 0,05, el tamaño de la muestra fue estimado en 180 sujetos (90 + 90 en cada grupo). Asumiendo un 10% de abandono, se calculó el tamaño de la muestra en 200 sujetos. Considerando un análisis de subgrupo preespecificado para los pacientes con un inicio temprano y tardío de HBPM, la muestra se duplicó.

El análisis estadístico primario se diseñó con intención de tratar y se utilizó una prueba exacta de Fisher de 2-colas para comparar el resultado primario entre los 2 grupos. El resultado primario se reportó como un número absoluto, porcentaje, diferencia de riesgo absoluta, y riesgo relativo con intervalo de confianza de 95% (95% IC). Se realizó un análisis estadístico secundario del resultado primario utilizando un modelo de riesgos proporcionales de Cox no ajustado.

Los datos fueron censurados al momento de la confirmación del TEV, muerte, o egreso hospitalario, y reportados como una tasa de riesgo con 95% IC. Las curvas de Kaplan-Meier fueron utilizadas para comparar la distribución del tiempo hasta el evento.

Los modelos de riesgos proporcionales de Cox fueron ajustados por el centro asistencial, perfil de la cirugía, tipo de cirugía, emergencia de la cirugía, tipo de anestesia, radicalidad quirúrgica, desorden maligno, puntaje de Caprini, y momento de comienzo de las inyecciones de HBPM.

Un análisis similar para la población por protocolo, excluyendo a los pacientes con violaciones groseras del protocolo y discontinuación prematura de al menos 1 componente de la profilaxis combinada (esto es, MCE, CNI, o HBPM), fue realizado para el resultado primario.

Los análisis de los resultados secundarios, análisis de subgrupos, y análisis de sensibilidad, fueron efectuados de acuerdo con el plan de análisis estadístico. La pérdida de datos del resultado primario no fue anticipada en el escenario de internación; por lo tanto, no se planificó un análisis de datos perdidos, y no se realizaron ajustes para comparaciones múltiples e imputación de valores perdidos.

Los intervalos de confianza de 95% no fueron ajustados por multiplicidad y, por lo tanto, las inferencias extraídas de estos intervalos pueden no ser reproducibles. Todos los análisis fueron de 2-lados y fueron efectuados con el programa IBM SPSS Statistics, v .26.

> Pacientes

Desde febrero de 2017 hasta octubre de 2018, un total de 812 pacientes fueron evaluados para su elección. De ellos, 407 pacientes fueron sometidos a randomización y fueron incluidos en el análisis con intención de tratar (204 pacientes fueron asignados al grupo de CNI y 203 al grupo de control). Los grupos fueron comparables en relación con las características demográficas y clínicas principales, y bien balanceados de acuerdo con el puntaje de Caprini.

> Intervenciones

Las MCE fueron aplicadas en todos los pacientes antes de la cirugía. La HBPM fue iniciada antes de la cirugía en 205 pacientes (50,4%), dentro de las 12 horas después de la cirugía en 168 (41,3%), y dentro de los 5 días después de la cirugía en 34 pacientes (5,3%). La CNI fue aplicada antes de la cirugía en 202 pacientes (49,6%), y dentro de las 12 horas después de la cirugía en 205 (50,4%).

Ocurrieron desviaciones del protocolo en 7 pacientes en el grupo de CNI, que discontinuaron prematuramente las inyecciones de HBPM, debido a eventos hemorrágicos (de ellos, 4 pacientes discontinuaron la aplicación de la CNI y de las MCE debido a lesión concomitante de la piel), y en 11 pacientes en el grupo control, que discontinuaron la HBPM debido a eventos hemorrágicos (de ellos, 1 sujeto también discontinuó las MCE a causa de lesión en la piel).

No se reportaron otras desviaciones del protocolo. Después del egreso, 117 (57,4%) de 204 pacientes con CNI, y 92 (45,3%) de 203 pacientes del grupo de control, reportaron la continuación del uso de las MCE. El uso prolongado de la enoxaparina fue recomendado en 57 (27,9%) de 204 pacientes en el grupo de CNI, y en 48 (23,6%) de 203 pacientes en el grupo de control. Ninguno de los sujetos observados continuó con la profilaxis del TEV por más de 1 mes.

Resultado primario

Los ED programados revelaron trombosis venosa asintomática en el miembro inferior en 1 (0,5%) de 204 pacientes que recibieron CNI, además de las MCE y la HBPM, comparado con 34 (16,7%) de 203 pacientes que recibieron sólo la profilaxis estándar (riesgo relativo 0,03; 95% IC: 0,01-0,21; P < 0,001).

No se realizaron ED adicionales debido a sospecha clínica de trombosis venosa. Los hallazgos de los análisis secundarios del resultado primario en las poblaciones con intención de tratar y por protocolo, fueron consistentes con los del análisis primario. Se observó alta heterogeneidad en el resultado en el análisis de subgrupo.

La CNI complementaria brindó beneficios máximos en pacientes con puntaje Caprini de 11 o más, que fueron sometidos a cirugía abdominal de manera electiva, bajo anestesia general, que tenía como objetivo curar una enfermedad maligna, y que era radical.

> Resultados secundarios

La diferencia significativa en los resultados secundarios se observó sólo en la TVP del músculo de la pantorrilla y en el número total de eventos de TEV, a favor de la CNI. El riesgo de TVP proximal y EP sintomática disminuyó en el grupo de CNI, pero no significativamente.

Cinco de 203 pacientes (2,5%) en el grupo control desarrollaron una EP, y 3 de ellos (1,5%) murieron. No obstante, no se observó diferencia en la mortalidad relacionada con la EP o en la mortalidad postoperatoria total.

La lesión en la piel de la pierna se reportó en 25 (12,3%) de 204 pacientes que recibieron CNI, y en 15 (7,4%) de 203 pacientes que recibieron solamente profilaxis estándar, sin diferencia significativa entre los grupos.

El sangrado mayor y el no mayor clínicamente relevante se observaron en 7 (3,4%) pacientes en el grupo de CNI, y en 11 (5,4%) pacientes en el grupo de control, sin ninguna diferencia entre los grupos. El cumplimiento individual con la CNI varió entre el 45,5% y el 100%, con un valor medio de 95,2 ± 9,9.

A los 30 y 180 días después de la cirugía, no se detectaron eventos nuevos de TEV y no se observó diferencia en la mortalidad relacionada o no con el TEV.

> Análisis de sensibilidad

El análisis de sensibilidad no mostró diferencias importantes comparado con el análisis estadístico primario.

El ensayo IPC SUPER fue el primer estudio en evaluar la eficacia y seguridad de la CNI complementaria de la profilaxis estándar para el TEV, en pacientes con riesgo extremadamente alto, tomando en consideración el puntaje de Caprini. Los pacientes con puntuación de 11 o más, recibieron un beneficio máximo con la modalidad fármaco-mecánica.

Los autores creen que este abordaje puede ser utilizado para identificar a los pacientes que obtendrán la mayor ventaja con la CNI complementaria. Por el contrario, ignorar la evaluación individual del riesgo de TEV puede conducir a resultados controversiales utilizando el abordaje fármaco-mecánico, como en el ensayo PREVENT recientemente publicado, que no encontró beneficio con la CNI complementaria en pacientes críticamente enfermos ^[22].

La otra condición para lograr mejores resultados con la CNI es excluir la TVP de la pantorrilla a nivel basal. Omitir la evaluación venosa de la pantorrilla en el ED antes de aplicar la CNI, puede llevar a la extensión del trombo dentro de las venas proximales, lo que posiblemente fue observado en el ensayo PREVENT. El cumplimiento con la CNI es otro tema crucial.

Al proporcionar intervalos nocturnos de 6 horas sin compresión y quitar los manguitos antes de cualquier intento de levantarse de la cama, mientras se mantenían 18 horas de compresión diarias, excepto el período de deambulación, se logró un cumplimiento muy alto de la CNI, que supera los umbrales previamente publicados del 40% ^[23-26].

Es importante que se registrara no sólo la aplicación de los manguitos sino también el funcionamiento confirmado de la bomba, que no siempre es lo mismo ^[25]. Todos esos factores, acompañados por el uso de un dispositivo único, consistente y bien establecido de CNI, formaron la base para los resultados favorables de este ensayo.

El peligro asociado con la CNI fue bien balanceado con los beneficios. La incidencia de lesiones en la piel (12,3%) en este estudio es ligeramente superior que la de los ensayos CLOTS 3 (3,1%) y PREVENT (2,9%) ^[22,27], sin ninguna diferencia significativa entre los grupos. Eso puede estar relacionado con el uso concomitante de la CNI y las MCE. Sin embargo, sólo la necrosis de la piel (2,0%) requirió la discontinuación de las MCE y la CNI, mientras que en los casos de hiperemia y ampollas (10.3%), se continuó con la profilaxis mecánica sin empeoramiento de los síntomas.

No existe evidencia robusta de que el uso complementario de las medias compresivas pueda aumentar la eficacia clínica o hemodinámica de la CNI ^[28]. No obstante, los datos individuales sugieren una reducción adicional en el riesgo de TEV después de una cirugía mayor ^[29].

En el presente estudio, el uso de las MCE fue crucial debido a la presencia de un intervalo nocturno de 6 horas libre de CNI, cuando los pacientes estaban aun protegidos contra el TEV por la compresión elástica. Además, esta combinación puede ser esencial en situaciones de bajo cumplimiento con la CNI.

Este estudio está limitado por su diseño abierto, ausencia de randomización centralizada, ausencia de placebo, alta heterogeneidad entre los procedimientos quirúrgicos, tipos de intervención, tipos de anestesia, y falta de cirugía no abdominal y de enfermedad no maligna. Además, falló en incluir suficientes pacientes con comienzo demorado de la inyección de HBPM.

En algunos pacientes se observó una disminución de la puntuación preliminar de Caprini evaluada al inicio del estudio, en comparación con la puntuación final calculada al final de la hospitalización, principalmente debido a la deambulación temprana, y podría dar lugar a una incidencia de trombosis venosa menor de la esperada.

En conclusión, entre los pacientes con puntaje de Caprini de 11 o mayor, recibiendo profilaxis estándar con MCE y HBPM, la CNI complementaria resultó en una incidencia significativamente más baja de trombosis venosa asintomática de los miembros inferiores, en relación con la tromboprofilaxis estándar solamente.

Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi