Antecedentes

La nitazoxanida está ampliamente disponible y ejerce una actividad antiviral de amplio espectro in vitro. Sin embargo, no hay evidencia de su impacto en la infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2).

Métodos

En un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, se inscribieron pacientes adultos que presentaban hasta 3 días después del inicio de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) síntomas (tos seca, fiebre y / o fatiga).

Después de la confirmación de la infección por SARS-CoV-2 mediante PCR con transcriptasa inversa en un hisopo nasofaríngeo, los pacientes fueron aleatorizados 1: 1 para recibir nitazoxanida (500 mg) o placebo, tres veces al día, durante 5 días.

El resultado primario fue la resolución completa de los síntomas. Los resultados secundarios fueron la carga viral, las pruebas de laboratorio, los biomarcadores séricos de inflamación y la tasa de hospitalización. También se evaluaron los eventos adversos.

Resultados

Del 8 de junio al 20 de agosto de 2020, se examinaron 1575 pacientes. De estos, se analizaron 392 (198 placebo, 194 nitazoxanida). El tiempo medio (rango intercuartílico) desde el inicio de los síntomas hasta la primera dosis del fármaco del estudio fue de 5 (4-5) días.

En la visita del estudio de 5 días, la resolución de los síntomas no difirió entre los brazos de nitazoxanida y placebo.

Los hisopos recolectados fueron negativos para el SARS-CoV-2 en el 29,9% de los pacientes del grupo de nitazoxanida frente al 18,2% del grupo de placebo (p = 0,009).

La carga viral se redujo después de la nitazoxanida en comparación con el placebo (p = 0,006).

El porcentaje de reducción de la carga viral desde el inicio hasta el final del tratamiento fue mayor con nitazoxanida (55%) que con placebo (45%) (p = 0,013).

Otros resultados secundarios no fueron significativamente diferentes. No se observaron eventos adversos graves.

Discusión

En este ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo de pacientes con COVID-19 leve, encontramos que la resolución de los síntomas (tos seca, fiebre y fatiga) no difirió entre la nitazoxanida y el placebo después de 5 días de terapia.

La nitazoxanida fue segura, redujo significativamente la carga viral y aumentó la proporción de pacientes que dieron negativo para el SARS-CoV-2 después de 5 días de terapia en comparación con el placebo. La nitazoxanida no evitó la hospitalización ni produjo ningún cambio en el recuento sanguíneo completo, los niveles de PCR o los biomarcadores séricos de inflamación. Además, la nitazoxanida es económica, está ampliamente disponible y, hasta la fecha, no se ha demostrado que otras terapias recomendadas proporcionen algún beneficio en esta población.

Existe una necesidad urgente de fármacos farmacoterapéuticos basados ​​en la evidencia para COVID-19. En el desafiante contexto de una pandemia, la reutilización de fármacos puede reducir el proceso de desarrollo de fármacos que consume mucho tiempo y permitir un rápido despliegue de terapias eficaces en la población.

Antes de la implementación de este ensayo, la biblioteca de la Colección Clínica de los Institutos Nacionales de Salud, una colección de 727 medicamentos aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) o compuestos similares a medicamentos con un historial de uso en ensayos clínicos en humanos, se examinó para Actividad antiviral in vitro contra SARS-CoV-2 (figura suplementaria S1).  La nitazoxanida y la tizoxanida, su metabolito activo, redujeron significativamente la carga viral en Vero E6, células del riñón embrionario humano (HEK 293T) y del epitelio pulmonar (Calu-3) infectadas con SARS-CoV-2, sin inducir la pérdida de viabilidad celular.

El perfil de efectos adversos de la nitazoxanida es bien conocido, ya que ha estado disponible comercialmente y se ha utilizado en la clínica desde 1996; de hecho, en este ensayo se utilizó una formulación comercial. Un régimen de dosificación de 500 mg cada 12 h está aprobado y comúnmente prescrito para el tratamiento de la parasitosis intestinal, con pocos eventos adversos reportados.

En nuestro estudio, se administró la misma dosis, pero cada 8 h, según los estudios farmacológicos in vitro de nuestro grupo y los datos publicados sobre la concentración plasmática, con el fin de maximizar la inhibición potencial del SARS-CoV-2 in vivo. Asumimos que las altas proporciones de la concentración sérica máxima en dosis seguras en humanos y la concentración antiviral efectiva máxima in vitro se traducirían en un mayor potencial para lograr la supresión viral en dosis aprobadas.

La nitazoxanida no logró alcanzar el resultado primario en pacientes con COVID-19 leve cuando se evaluó después de 5 días de tratamiento. De acuerdo con los datos in vitro, observamos reducciones significativas en la carga viral después de un curso de 5 días de nitazoxanida en pacientes con COVID-19 leve. Este efecto puede tener un impacto epidemiológico, reduciendo potencialmente la propagación comunitaria del SRAS-CoV-2, la morbilidad y la mortalidad.