O leite materno contém várias substâncias bioativas incluindo hormônios, imunoglobulinas, enzimas e fatores de crescimento, além de seus macro e micronutrientes.¹

O leite materno foi sugerido como um veículo de comunicação entre os sistemas imunológicos materno e infantil,² fornecendo não apenas proteção passiva, mas também imunomodulação ativa direta.³

O leite materno protege os recém-nascidos contra patógenos por meio de ação direta em vários sistemas fisiológicos. Os fatores bioativos e imunológicos regulam os sistemas imunológico, metabólico e microbiológico do bebê.⁴

As evidências mostram que a amamentação protege bebês de todos os grupos socioeconômicos em um padrão dose/duração-resposta de efeitos protetores.^4,5,6 Esta revisão resume os componentes imunológicos e as propriedades imunológicas do leite materno e fornece uma atualização de suas possíveis implicações no período neonatal população.

> Adaptação imunológica pós-natal

No útero, o feto mostra tolerância a endotoxinas e tem imunidade privilegiada.⁷ Durante o trabalho de parto, a resposta predominante do linfócito T do feto se adapta ao padrão imunológico mais “adulto” com uma resposta proinflamatória aumentada.^7,8

Como antígenos microbianos enterais são encontrados durante a alimentação com leite, o sistema imunológico intestinal do bebê se desenvolve rapidamente.² A ativação eficaz do sistema imunológico é cuidadosamente balanceada com a tolerância necessária para permitir a colonização da microbiota comensal no recém-nascido.⁸

Permanece uma suscetibilidade aumentada à infecção, em parte devido ao sistema imunológico neonatal imaturo e também devido à necessidade de evitar uma resposta inflamatória excessiva ao ambiente pós-natal. Essa inflamação desregulada é ainda mais pronunciada em bebês prematuros.⁷

Uma resposta inflamatória sustentada foi implicada em resultados anormais de desenvolvimento neurológico em bebês prematuros^7,9 Exemplos disso incluem resultados neurológicos adversos após sepse, enterocolite necrosante (NEC) e até mesmo infecções estafilocócicas coagulase-negativas (NEC) (antes pensava-se que eram pele comensais que causam contaminação da amostra de sangue).⁷

Foi descoberto que o leite materno protege contra sepse de início tardio causada por CoNS¹⁰. A incidência de leucomalácia periventricular, uma causa de comprometimento do neurodesenvolvimento, é potencialmente menor em bebês amamentados do que em bebês alimentados com fórmula.¹¹

> Propriedades imunológicas

Os ingredientes imunológicos e não imunológicos do leite materno promovem o desenvolvimento do sistema imunológico do bebê enquanto regulam o equilíbrio entre a tolerância e a resposta inflamatória.

Todos os componentes imunológicos do leite humano, exceto a imunoglobulina (Ig) G, estão presentes em concentrações mais elevadas no colostro do que no leite maduro.¹²

A interação entre esses componentes bioativos com o microbioma intestinal atenua as respostas inflamatórias de bebês e melhora a saúde intestinal.¹³

> Imunoglobulinas

No período pós-natal inicial, o sistema imunológico intestinal neonatal é imaturo e depende de anticorpos maternos adquiridos passivamente, em particular a imunoglobulina A secretora (sIgA).¹³ Em bebês prematuros, o leite materno é a fonte predominante de sIgA no primeiro mês após o nascimento.¹⁴

Os anticorpos IgG e IgM também estão presentes no leite humano e fornecem proteção ao bebê, mas estão presentes em concentrações muito mais baixas.¹² A produção de sIgA pelo intestino do bebê é gradualmente estimulada pela microbiota intestinal, coincidindo com uma redução na sIgA no leite materno.² sIgA contribui para a regulação da tolerância à resposta imune no intestino do bebê.²

> Citocinas

As citocinas são polipeptídeos pluripotentes que modulam o sistema imunológico ligando-se a receptores celulares específicos.³ Embora a glândula mamária seja a principal fonte dessas citocinas, os leucócitos do leite materno são capazes de produzir citocinas de forma independente.^2,3

Eles podem ser divididos em 2 grupos, aqueles que protegem contra a infecção promovendo a inflamação e aqueles que a diminuem.¹⁵ Acredita-se que eles superem o atraso na maturação do sistema imunológico neonatal, estimulando a atividade imunológica ao cruzar a barreira intestinal do bebê. ¹⁵

O conteúdo de citocinas do leite materno é influenciado por diferentes estágios da amamentação, idade gestacional, infecções, etnia, dieta e tabagismo.¹⁶ As citocinas derivadas de adipócitos, adipocinas, exercem efeitos de programação metabólica a longo prazo, modificando o peso e a massa corporal magra em bebês.¹⁷

> Fatores de crescimento e hormônios

O leite materno contém muitos hormônios e fatores de crescimento, incluindo lactoferrina, fator de crescimento epidérmico, nucleotídeos, insulina, prolactina, cortisol, hormônios da tireoide, leptina e eritropoietina.^1,2,13,15,18

O leite materno é a principal fonte de fator de crescimento epidérmico (EGF) e fator de crescimento semelhante ao EGF que se liga à heparina, sendo que ambos são cruciais na regeneração e reparo do epitélio intestinal.¹⁹

O leite prematuro contém níveis mais elevados de EGF do que o leite de bebês que nascem com 39 semanas, o que pode explicar em parte por que o leite humano tem um efeito protetor contra a NEC nesta população.¹⁹ As células-tronco do leite humano liberam o fator de crescimento dos hepatócitos, o que promove a organogênese no bebê.²⁰

> Lactoferrina

A lactoferrina é a principal proteína do soro de leite em todo o leite de mamíferos e é um componente chave da resposta inata dos mamíferos à infecção.

A lactoferrina possui ampla ação antimicrobiana e antiinflamatória e possui propriedades prebióticas, criando um ambiente entérico para o crescimento de bactérias benéficas e reduzindo a colonização por espécies patogênicas.²¹

Não se sabe por que a lactoferrina endógena no leite humano exerce diferentes efeitos na suplementação de lactoferrina exógena em lactantes. No entanto, a suplementação com lacto-ferrina bovina não reduz a mortalidade ou morbidade significativa em bebês prematuros.^22,23

A lactoferrina atua em conjunto com a lisozima para exercer um efeito antibacteriano, degradando as paredes externas das bactérias.¹³

> Nucleotídeos e ácidos graxos

Embora constituam frações relativamente pequenas do leite humano, tanto os nucleotídeos quanto os ácidos graxos contribuem para o desenvolvimento imunológico neonatal.

Os nucleotídeos têm efeitos benéficos na imunidade da mucosa em modelos animais e podem permitir a ativação de macrófagos por meio da produção de fatores imunomoduladores.²

> Células extracelulares e vesículas

O leite materno contém células vivas que incluem células-tronco derivadas do leite materno humano (hBSC), progenitores epiteliais, células epiteliais maduras e leucócitos.^24,25

O principal componente celular do leite maduro compreende células de natureza epitelial derivadas da glândula mamária, especialmente lactócitos e células mioepiteliais.²⁴

No leite maduro, os leucócitos representam aproximadamente 2% do componente celular. Em contraste, os leucócitos compreendem até 70% do componente celular no colostro²⁴ e até 94% em resposta a uma infecção do bebê ou da mãe.^12,26 A composição dos leucócitos por subtipo varia, mas macrófagos e neutrófilos constituem uma maior proporção do que os linfócitos.²

Acredita-se que os leucócitos medeiam a imunidade ativa e desenvolvam imunocompetência no lactente por meio de fagocitose, secreção de citocinas e imunoglobulinas e apresentação de antígenos, além de proteger a glândula mamária da infecção.^{2, 12, 27}

A imunomodulação de leucócitos ocorre dentro do trato gastrointestinal do bebê e remotamente em outros tecidos após a transferência para a circulação sistêmica do bebê.^12,26 Não está claro por que as taxas de infecções sintomáticas pelo vírus da imunodeficiência humana e citomegalovírus são muito baixas em bebês amamentados exclusivamente, mesmo com infectados mães.¹²

Uma hipótese é que a presença de agentes de transmissão antivirais no leite materno fornece proteção e controle virológico.²⁸ Não está claro como as infecções infantis levam ao aumento do conteúdo de leucócitos no leite materno.

Uma resposta imune local pode resultar de um fluxo de leite invertido durante a alimentação, contendo saliva infantil.^{12, 29} Isso pode levar a um ciclo dinâmico de bactérias dentro da díade mãe-bebê, influenciando a população bacteriana dinâmica e diversa encontrada no leite materno e na microbioma infantil.^{1, 29}

Em modelos animais, as células-tronco do leite humano foram detectadas no sangue e no cérebro da prole amamentada e diferenciadas em tipos de células neuronais e gliais no cérebro.³⁰ Durante a gravidez e a lactação, as hBScs regeneram ativamente a glândula mamária.¹² Além das células, vesículas extracelulares são detectáveis ​​no leite materno e carregam exossomos e proteínas que desempenham um papel na sinalização celular.¹

> Glicobioma do leite humano

Os glicanos do leite compreendem oligossacarídeos do leite humano (HMOs), glicoproteínas e glicolipídeos ³¹ que juntos formam o glicobioma do leite.

HMOs modulam ativamente a microbiota intestinal e conferem proteção contra doenças infecciosas agindo como prebióticos que selecionam o crescimento de bactérias benéficas.³¹ Um desses gêneros é o Bifidobacterium, que é comumente visto em bebês amamentados.³² HMOs de pequena massa são abundantes no início do ciclo de lactação e são consumidos de preferência por cepas de Bifidobacterium longum subsp Infantis.³²

Os oligossacarídeos solúveis do leite estão presentes em grandes quantidades no leite humano (5 a 23 g/L) e são o terceiro maior componente sólido depois da lactose e dos lipídeos.³³ A composição do HMO varia entre as mães e é parcialmente determinada pelo genótipo secretório materno (FUT2)³⁴. Estima-se que entre 20% e 25% da população seja homozigota para o alelo não secretor; os restantes 75% a 80% são secretores.³⁵

O leite materno de mães secretoras contém alfa 1-2 fucosilado, que estão quase completamente ausentes no leite de mães não secretoras.^34,35 Acredita-se que o estado secretor materno influencie o sistema imunológico do bebê por meio da microbiota intestinal .^4,32 Além disso, o estado secretor dos próprios bebês prematuros está associado à sobrevivência.³⁶

Uma parte do HMO é absorvida do intestino do bebê para a circulação e excretada na urina.³⁷ Acredita-se que os HMOs influenciam diretamente o microbioma intestinal do bebê, reduzindo a adesão de bactérias patogênicas e servindo como uma fonte nutricional, como os prebióticos, para o próprio microbioma, porque permanecem em grande parte não digeridos pelo bebê.^1,34

Os oligossacarídeos sialilados são conhecidos por melhorar a função de barreira intestinal e, potencialmente, aumentar a absorção de nutrientes.³⁸

Em bebês muito curtos de 6 meses de idade, as amostras de leite materno correspondentes apresentaram menores quantidades de HMOs sialilados.³⁸ Modelos pré-clínicos indicaram que há uma relação causal dependente da microbiota entre o oligossacarídeo sialilado do leite bovino e os efeitos benéficos no crescimento , porque nenhum desses efeitos sobre o crescimento foi observado em um modelo animal livre de germes.³⁸

A primeira fonte de colonizadores intestinais infantis é a microbiota materna, transferida durante o parto, a lactação e o contato com a pele.³⁹ Estima-se que bebês amamentados ingerem cerca de 800.000 bactérias por dia por meio do leite materno.¹

Acredita-se que o microbioma intestinal neonatal, toda a população de microrganismos intestinais, incluindo bactérias, vírus e parasitas, seja influenciada pela interação sinérgica entre o microbioma intestinal infantil, micróbios do leite humano e HMOs.^1,39

A microbiota intestinal pode ser considerada um órgão metabólico, cuja atividade é modulada por componentes bioativos do leite materno. É responsável por modular o sistema imunológico da criança por meio dessa atividade metabólica.⁴

Um microbioma intestinal imaturo, denominado disbiose, está associado à exposição a antibióticos, parto cesáreo, alimentação com fórmula e doenças diarreicas.³⁹

Nas primeiras semanas após o nascimento, Enterobaceriae constituem a maior proporção do microbioma, seguido por um período de mudança dinâmica na microbiota, que é sensível à fonte de nutrição.³⁹ O leite materno leva a uma maior diversidade tanto no microbioma quanto no glicobioma.^{32, 39}

As espécies benéficas de Bifidobacterium dominam como resultado de vários mecanismos: HMOs funcionam como receptores chamariz em locais de fixação epiteliais para prevenir a colonização de patógenos e promover Bifidobacterium, a proteólise da proteína do leite K caseína produz outro receptor chamariz, glicomacropeptídeo, a proteólise da lactoferrina produz lactoferricina antimicrobiana e as citocinas e Igs A medeiam a morte de patógenos.⁴ Aos 2 anos de idade, o microbioma intestinal é muito diverso e semelhante ao de um adulto.^39‑

A via de estresse-microbioma-imunidade permanece pouco compreendida. Em modelos murinos, eventos estressantes durante a gravidez e a alimentação com leite levam a uma microbiota intestinal alterada na prole.

Bebês nascidos de mães com depressão têm IgAs fecais mais baixos, apesar da amamentação.⁴⁰ A causa disso é desconhecida. No entanto, bebês expostos a grande sofrimento materno durante a gravidez mostram uma redução nas bactérias do ácido láctico no início da vida.⁴¹ Essas bactérias estimulam a produção de IgA intestinal e melhoram a integridade do revestimento intestinal.⁴²

> Inflamação intestinal

NEC é um exemplo de inflamação intestinal extrema. A evidência atual sugere que a NEC é um processo multifatorial que consiste em um sistema imunológico neonatal imaturo, ruptura do microbioma com subsequente crescimento excessivo de bactérias patogênicas e uma resposta inflamatória exagerada que leva à necrose do intestino.^{43, 44, 45, 46} A NEC afeta principalmente bebês muito prematuros.

Embora as taxas variem internacionalmente, estima-se que a NEC ocorra em até 7% dos recém-nascidos antes de 32 semanas de gestação completa e em até 22% dos bebês com peso extremamente baixo ao nascer.⁴⁸

Embora não seja totalmente compreendido, acredita-se que a via NEC em bebês prematuros seja o resultado de aumento da imaturidade intestinal, disbiose microbiana, um sistema imunológico imaturo e uma cascata inflamatória descontrolada.^43,45,46

Alguns autores sugeriram que a NEC em recém-nascidos a termo tem um mecanismo fisiopatológico subjacente diferente.⁴⁹ Fluxo sanguíneo mesentérico alterado com possível lesão de reperfusão hipóxico-isquêmica junto com alimentação com leite não humano são possíveis fatores predisponentes no desenvolvimento de NEC em recém-nascidos a termo.^{50, 51}

O termo NEC está associado a doença cardíaca congênita, hipóxia perinatal, hipotensão, sepse, doença respiratória e síndrome de abstinência neonatal.^{50, 51,52} NEC está associada a resultados adversos, incluindo mortalidade, infecção, crescimento deficiente, insuficiência intestinal e neurodesenvolvimento retardado.⁵³ Mais bebês sobrevivem a partos prematuros extremos, levando a um aumento no número de bebês em risco de desenvolver NEC.⁵³

Não é compreendido por que bebês amamentados têm um risco reduzido de NEC,^54,55,56,57 com uma associação relacionada à dose de alimentação com leite materno e risco reduzido de NEC.^55,58,59

Proporções mais altas de ingestão de leite materno estão associadas à redução da inflamação intestinal.⁶⁰ Foi observada uma redução na taxa de sepse em bebês com muito baixo peso ao nascer, em bebês que receberam pelo menos 50 ml/kg por dia de leite materno no primeiro mês após o nascimento.⁵⁹

Em comparação com a fórmula de leite bovino, acredita-se que o leite materno reduz o risco de NEC reduzindo o pH gástrico e melhorando a motilidade intestinal.¹⁴ Acredita-se que a maturação imunológica seja aumentada com IgAs, lactoferrina e HMO, levando a uma redução da disbiose microbiana.¹⁴

IgA no leite humano demonstrou proteger contra o desenvolvimento de NEC em bebês prematuros.¹⁴ No geral, essa proteção é provavelmente o resultado de vários componentes bioativos que atenuam a inflamação, particularmente em bebês prematuros.^13,14,46,61

Várias revisões da Cochrane sobre métodos de alimentação infantil e sua associação com o NEC incluíram bebês que receberam leite materno. O uso de fórmula versus leite materno de doadoras para alimentar bebês prematuros ou com baixo peso ao nascer foi avaliado em 12 estudos concluídos envolvendo 1.871 bebês. Os autores sugeriram que a alimentação com fórmula quase duplica o risco de desenvolver NEC.⁵⁶ A incidência de NEC em bebês nascidos a com mais de 39 semanas pode ser reduzida identificando bebês com maior risco e usando amamentação com leite materno quando possível. ⁵¹

> Doença atópica

A amamentação parece proteger os bebês contra o desenvolvimento de doenças atópicas, particularmente em bebês com história familiar de atopia.⁶² A amamentação oferece proteção contra dermatite atópica, sibilância/asma, rinite alérgica e alergia às proteínas do leite de vaca.^{2, 16, 62}

O aleitamento materno exclusivo é recomendado até os 4 meses de idade para reduzir as doenças alérgicas.⁶³ Embora o mecanismo não seja claro, níveis elevados de IgA, certas citocinas e HMOs estão associados à proteção antialérgica em bebês, possivelmente por meio do desenvolvimento do microbioma.^2,16 A proteção contra doenças alérgicas também pode ser potencializada por esses componentes bioativos imunoestimuladores do leite materno.¹⁶

O leite materno é uma mistura extremamente complexa de componentes interativos, cuja composição varia entre as mães que amamentam e durante o período de lactação. Nossa compreensão dos efeitos de cada componente ainda está em sua infância.

A inter-relação entre a composição do leite humano e a subsequente imunomodulação neonatal e a microbiota permanece um tanto indefinida. A alimentação com leite materno tem implicações clínicas de longo alcance, muitas das quais ainda não foram totalmente compreendidas.

A educação do sistema imunológico neonatal por meio do leite materno é cada vez mais considerada como tendo implicações críticas ao longo da vida nos padrões de doenças em adultos.

Embora as propriedades do leite humano sejam reconhecidas, avanços recentes têm possibilitado o reconhecimento de complexos componentes bioativos e sua influência no desenvolvimento do sistema imunológico neonatal.

O leite materno é capaz de direcionar o desenvolvimento equilibrado da tolerância imunológica infantil contra uma resposta inflamatória regulada.

O leite materno contém substâncias bioativas e fatores de crescimento, além de seus macro e micronutrientes.

O leite materno tem sido sugerido como um veículo de comunicação entre os sistemas imunológicos materno e infantil, proporcionando proteção passiva e também imunomodulação ativa direta.

O leite materno afeta positivamente o sistema fisiológico. A amamentação protege o lactente, apresentando um padrão de efeitos protetores dependendo de sua duração.

Resumo e comentário objetivo: Dra. María José Chiolo