As respostas das células T provavelmente têm um papel importante no controle da infecção por SARS-CoV-2, porém existe poucos estudos na literatura. Os dados sugerem que a maioria das pessoas infectadas são capazes de desenvolver uma imunidade de células T robusta e duradoura, o que resulta em implicações na durabilidade da imunidade e nas futuras abordagens de vacinas.
As infecções por SARS-CoV-2 resultam em desfechos clínicos altamente heterogêneos, variando de nenhum sintoma a doença grave e morte. Dada a adequação desse vírus em humanos até o momento e sua provável persistência neste reservatório, é importante entender a qualidade e a durabilidade da memória imunológica produzida pela infecção1-5.
Embora vários estudos tenham relatado que os indivíduos desenvolvem respostas robustas de células T de memória específicas para SARS-CoV-2 após a infecção natural, não está claro se essas respostas se correlacionam com resultados clínicos ou imunológicos. Na edição atual da Nature Immunology, Zuo e colaboradores caracterizam a durabilidade e a diversidade das respostas de células T de memória estabelecidas após COVID-19 assintomático ou leve6.
Os autores estudaram a resposta das células T 6 meses após a infecção de 100 pessoas (mediana de idade de 41 anos) que tinham infecções relativamente leves (56 pessoas) ou infecções assintomáticas (44 pessoas). Para enumerar as células T que reconheceram o SARS-CoV-2, AS células de indivíduos previamente infectados foram primeiro estimuladas com peptídeos das proteínas SARS-CoV-2 para induzir uma resposta de citocina. As células T reativas ao SARS-CoV-2 foram então contadas com base na secreção de interferon de citocina pró-inflamatória (IFN) -γ em um ensaio ELISpot. Quase todos os doadores tiveram uma resposta reativa de células T ao SARS-CoV-2 neste ensaio.
No entanto, a magnitude das respostas foi altamente variável dentro da coorte, e um correlato da resposta foi a presença de sintomas no início da infecção. Pessoas com infecções sintomáticas por SARS-CoV-2 tiveram respostas de células T produtoras de IFN-γ significativamente maiores em seis meses após a infecção em comparação com aqueles com infecção assintomática. Embora pessoas com doença grave não tenham sido incluídas neste estudo, outro relatório recente não encontrou nenhuma diferença significativa na magnitude das respostas de células T específicas para SARS-CoV-2 entre os participantes que foram hospitalizados e aqueles que não foram5.
É importante ressaltar que as respostas das células T produtoras de IFN-γ não se correlacionaram com a idade dos indivíduos dentro da coorte. Juntamente com um relatório separado que descobriu que as respostas das células T em pacientes COVID-19 aumentaram com a idade, os dados são tranquilizadores de que a infecção por SARS-CoV-2 pode eliciar respostas robustas das células T independentemente da idade7.
Em seguida, a qualidade da resposta das células T foi caracterizada em maior granularidade pela quantificação dos subconjuntos de células T CD4 + e CD8 + específicas do vírus e pela produção de citocinas intracelulares (IFN-γ, interleucina (IL) -2, IL -4 e fator de necrose tumoral) por essas células. As células T CD4 + específicas para SARS-CoV-2 eram aproximadamente duas vezes mais abundantes que as células T CD8 +, e a produção de citocinas diferia entre essas populações; por exemplo, mais IL-2 foi produzido em células T CD4 +, mas mais IFN-γ foi produzido em células T CD8 +.
O aumento da resposta das células T CD4 + versus CD8 + é consistente com os achados de um relatório separado5, que analisou 43 pacientes após 6 a 8 meses da infecção e é independente da idade, sexo ou se a infecção inicial foi sintomática. Interessantemente, IL-2, com ou sem IFN- γ, foi a citocina CD4+ dominante produzida em resposta a estimulação da poteína spike (S) e a não spike, o que foi confirmado através de ELISpot.
Zuo e colaboradores (2021) estudaram se a magnitude da resposta do IFN-γ das células T 6 meses após a infecção se correlacionava com a resposta do anticorpo ao longo do tempo. Uma característica interessante deste estudo foi a caracterização mensal dos anticorpos após o diagnóstico. Isso permitiu uma análise cinética dos níveis específicos de IgG para a proteína SARS-CoV-2 S e a nucleoproteína (N), níveis altamente heterogêneos entre os participantes do estudo6.
Em média, as respostas de IgG começaram a diminuir após cerca de dois meses, mas permaneceram bem acima do limite de detecção na maioria dos indivíduos por cinco meses.
Curiosamente, uma maior magnitude da resposta de células T específicas de S em seis meses se correlacionou com níveis de anticorpos de pico mais elevados contra as proteínas S e N e uma resposta sustentada de anticorpos contra a proteína N. Resta saber se a resposta de células T está associada com outras características do anticorpo (por exemplo, capacidade de neutralização e/ou outras funções efetoras) e/ou se outras características da resposta da célula T (por exemplo, produção de IL pelas células T CD4 +) também estão associadas com resposta máxima de anticorpos.
Embora a resposta das células T tenha sido avaliada no estudo seis meses após a infecção, não está claro se algum participante foi reinfectado durante esse tempo. Isso é improvável, dada a baixa taxa de reinfecções dentro de seis meses de uma infecção primária de SARS-CoV-2, mas isso pode ter influenciado as medições em alguns participantes8.
Ainda que os autores avaliaram a resposta das células T em relação com as respostas de anticorpos anteriores, será importante para que os estudos futuros avaliem se a resposta precoce das células T CD4 + prediz a qualidade e/ou a durabilidade da resposta de anticorpos ao longo do tempo. Por exemplo, acredita-se que as células T auxiliares foliculares (TFHs) desempenham um papel crítico na assistência às células B e na formação da memória imune humoral, e foram identificadas populações circulantes dessas células que se correlacionam com o desenvolvimento de anticorpos antivirais neutralizantes9.
Um artigo recente demonstrou que as frequências de células circulantes de células CD40L + OX40 + TFH específicas para SARS-CoV-2 permaneceram estáveis por vários meses. Será importante determinar se a magnitude ou qualidade das células TFH específicas do antígeno circulante ou outros tipos de células em pontos de tempo iniciais prevê a qualidade e/ou durabilidade de anticorpos posteriores.
O fato de que a maioria das células T CD4 + e CD8 + foram ativadas por epítopos virais não-S tem implicações para a vacinação em populações que sofreram infecções anteriores por SARS-CoV-2. Para ativar essas células T não reativas a S que se estabeleceram durante as infecções, poderia-se incorporar proteínas além de S nas vacinas; isso poderia potencializar as respostas de anticorpos neutralizantes e não neutralizantes, provocando uma resposta de células T CD4 + mais robusta e provocaria uma resposta de células T CD8 + maior que havia sido ativada durante uma infecção anterior.
A obtenção de respostas mais fortes de anticorpos e células T CD8 + contra epítopos não-S durante a vacinação podem ser importantes, visto que existem provavelmente alvos de imunidade não-S que promovem a resolução da infecção e podem mediar ampla imunidade contra variantes do SARS-CoV-2.
Uma questão central relacionada à imunidade do SARS-CoV-2 é se a infecção estabelece um repositório de células de memória contra esse patógeno que são capazes de se defender contra uma infecção subsequente.
O estudo é tranquilizador, já que a maioria das pessoas que se infectaram 6 meses antes, incluindo se experimentaram sintomas leves ou não experimentaram nenhum sintoma, foram capazes de gerar uma resposta imunitária celular contra o patógeno.
No entanto, foi observada heterogeneidade significativa na resposta das células T e, portanto, estudos futuros precisarão definir se a resposta precoce das células T prevê a qualidade dos anticorpos eliciados pela infecção e quais fatores do hospedeiro ou fatores virais distintos da gravidade inicial da doença conseguem prever a magnitude, qualidade e/ou durabilidade da imunidade ao SARS-CoV-2. A partir daí, podemos desenvolver uma compreensão dos correlatos imunológicos de proteção contra resultados clínicos de longo prazo, como síndrome COVID pós-aguda e/ou reinfecção, mesmo com variantes de SARS-CoV-2 (Fig. 1).
Figura 1: Zuo et al. mediram as respostas de células T específicas para SARS-CoV-2 em 100 indivíduos seis meses após a infecção. As respostas de células T específicas para SARS-CoV-2 foram medidas por IFN-γ ELISpot e coloração de citocina intracelular e correlacionadas com os sintomas iniciais e a resposta máxima de anticorpos.