Los efectos de la empagliflozina en la reducción del riesgo de muerte cardiovascular y hospitalización por insuficiencia cardíaca en pacientes con DM2 con alto riesgo cardiovascular durante el ensayo reciente Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event en pacientes con diabetes mellitus tipo 2: eliminación del exceso de glucosa (EMPA-REG OUTCOME) pueden ser explicado principalmente en términos de cambios en la fisiología cardiovascular.

A saber, por la capacidad potencial de la empagliflozina para reducir la carga de trabajo cardíaco y el consumo de oxígeno del miocardio al reducir la presión arterial, mejorar la distensibilidad aórtica y mejorar el acoplamiento arterial ventricular. Estos conceptos e hipótesis se analizan en este informe.

Durante el ensayo Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial en pacientes con diabetes mellitus tipo 2: eliminación del exceso de glucosa (EMPA-REG OUTCOME), los pacientes con DM2 y un alto riesgo de eventos CV fueron aleatorizados para recibir empagliflozina (10 mg o 25 mg) o placebo además de la atención estándar. Más del 99% de los pacientes tenían enfermedad CV establecida. El ensayo continuó hasta que se produjo un evento de resultado primario adjudicado en al menos 691 pacientes.

El resultado primario fue una combinación de muerte por causas CV, infarto de miocardio no fatal (IM; excluyendo MI silencioso) o accidente cerebrovascular no fatal (es decir, eventos cardiovasculares adversos mayores de 3 puntos [MACE]).

El resultado secundario clave fue una combinación del resultado primario más la hospitalización por angina inestable (es decir, MACE de 4 puntos). Se incluyó un total de 7020 pacientes en el análisis primario (grupos de empagliflozina agrupados, n = 4687; placebo, n = 2333).

La población de pacientes con DM2 y enfermedad CV de alto riesgo en EMPA-REG OUTCOME tuvo una tasa anual de eventos de aproximadamente el  4,5%, que fue similar al del estudio de resultado CV de sitagliptina publicado anteriormente. Hubo una reducción significativa en el resultado primario (es decir, MACE de 3 puntos) para los que recibieron empagliflozina versus placebo (cociente de riesgos instantáneos [HR] 0,86; intervalo de confianza [IC] del 95,02%, 0,74-0,99; p <0,001 para la no inferioridad, p = 0,04 para la superioridad).

Además, reducciones significativas en el riesgo de muerte CV (HR 0,62; IC del 95%, 0,49-0,77; P <0,001) y mortalidad por todas las causas (HR 0,68; IC del 95%, 0,57-0,82; P <0,001) para empagliflozina frente a placebo.

Las curvas de eventos de placebo para estos criterios de valoración se produjeron al principio del ensayo, dentro de las 6 a 12 semanas posteriores al tratamiento. También se produjo una reducción significativa en el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca con empagliflozina frente a placebo (HR 0,65; IC del 95%, 0,50-0,85; P = 0,002), con la separación de la curva de eventos casi inmediatamente (dentro de las 6 semanas).

No se informaron reducciones significativas del riesgo con empagliflozina frente a placebo para la tasa de infarto de miocardio no mortal (excluyendo el infarto de miocardio silente) (HR 0,87; IC del 95%, 0,70-1,09; p = 0,22) o la tasa de accidente cerebrovascular no mortal (HR 1,24; 95% IC, 0,92-1,67; p = 0,16) .3

Actualmente se desconoce el mecanismo de acción de la empagliflozina para reducir el riesgo de resultados cardiovasculares adversos en el ensayo EMPA-REG OUTCOME, y se han sugerido varias explicaciones potenciales, incluidos los efectos hemodinámicos, metabólicos u hormonales.

A continuación, ofrecemos una explicación basada en los cambios en la fisiología CV. En primer lugar, se describen algunos conceptos básicos de la función CV para que el lector aprecie plenamente los mecanismos propuestos.

El suministro de oxígeno al miocardio está determinado principalmente por el flujo sanguíneo y la resistencia vascular en los vasos coronarios. El consumo de oxígeno del miocardio (MVO2) se rige por la frecuencia y la fuerza de la contracción de los miocitos cardíacos, y estos están determinados principalmente por la frecuencia cardíaca, la contractilidad del ventrículo izquierdo y la tensión de la pared del ventrículo izquierdo (es decir, estrés parietal.

Los cambios en el volumen sistólico tienen solo una influencia modesta sobre el MVO2,, al igual que el metabolismo basal del miocardio y la activación de la contracción cardíaca. Si la poscarga cardíaca aumenta (p. Ej., En pacientes con hipertensión arterial), es decir, la presión contra la que bombea el corazón aumenta, los miocitos cardíacos deben producir una mayor tensión para generar flujo sanguíneo hacia adelante, aumentando así su consumo de oxígeno.

La ley de Laplace establece que la tensión de la pared del ventrículo izquierdo es proporcional al producto de la presión intraventricular y el radio ventricular, e inversamente proporcional al doble del espesor de la pared del ventrículo. La estrecha relación entre el MVO2 y la tensión de la pared del ventrículo izquierdo tiene consecuencias importantes para el corazón diabético.

La insuficiencia cardíaca es una complicación común en pacientes con diabetes y un contribuyente importante a la morbilidad y mortalidad CV. Además, dicha disfunción miocárdica en la diabetes puede desarrollarse en ausencia de factores de riesgo como la hipertensión o enfermedad de las arterias coronarias o enfermedad valvular, y se conoce como miocardiopatía diabética.

En un paciente diabético con insuficiencia cardíaca, varios mecanismos intentan compensar la disminución resultante del gasto cardíaco. La tensión de la pared del ventrículo izquierdo puede aumentar para superar una poscarga cardíaca más alta; a partir de entonces, la elevación sostenida de la presión intraventricular y el radio del ventrículo izquierdo puede estimular la hipertrofia de los miocitos ventriculares.

El aumento de masa resultante de fibra muscular cardíaca mantiene la fuerza contráctil para contrarrestar el aumento de la tensión de la pared del ventrículo izquierdo; sin embargo, puede producirse una eventual dilatación del ventrículo izquierdo y provocar una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo.

El corazón dilatado tiene un MVO2 mayor, ya que se requiere más energía para mantener el gasto cardíaco que para un corazón de tamaño normal. Reducir la tensión de la pared del ventrículo izquierdo es un objetivo terapéutico común en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.

El ventrículo izquierdo bombea el volumen sistólico de sangre hacia la aorta y el sistema arterial sistémico. La interacción entre el ventrículo izquierdo y el sistema arterial sistémico, llamada acoplamiento arterial ventricular, es un determinante significativo de la función CV, y contribuye a la capacidad del cuerpo para aumentar el gasto cardíaco, regular la presión arterial (PA) sistémica y responder a los aumentos de la frecuencia cardíaca y precarga cardíaca (es decir, presión de llenado ventricular, que se ve afectada por la presión venosa central y el retorno venoso).

En un corazón sano en el que la rigidez ventricular y arterial (es decir, la elastancia) son bajas, la distensibilidad (aumenta del volumen con aumento de presión) en el corazón y las arterias previene grandes cambios en la presión que podrían conducir a daños vasculares o de órganos terminales; por lo tanto, el acoplamiento arterial ventricular óptimo permite un trabajo y una eficiencia cardíacos máximos. La rigidez arterial y ventricular aumenta con la edad y con enfermedades comórbidas como diabetes, hipertensión y enfermedad renal.

Aunque la frecuencia cardíaca es uno de los factores más importantes relacionados con la MVO2, la mayoría de los ensayos de inhibidores de SGLT2, incluidos los que investigan la empagliflozina, no han demostrado cambios significativos en la frecuencia cardíaca. Sin embargo, se han observado cambios en otros factores que influyen en la MVO2 con SGLT2.

Un análisis post hoc de datos agrupados de 5 ensayos de fase III de empagliflozina en pacientes con DM2 (N = 3300; duración del tratamiento 12-24 semanas) informó que los marcadores de rigidez arterial (presión del pulso e índice de rigidez arterial ambulatoria) y resistencia vascular (media arterial presión) mejoraron significativamente con la empagliflozina.

Además, la empagliflozina tuvo un efecto beneficioso sobre el MVO2, evaluado indirectamente a través de la frecuencia cardíaca, la PA y el doble producto [frecuencia cardíaca multiplicada por la PA sistólica], una medida indirecta del MVO2 y, por tanto, de la carga de trabajo cardíaca).

La rigidez arterial medida a través de la velocidad de la onda de pulso aórtica también se redujo en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 después de un tratamiento a corto plazo (8 semanas) con empagliflozina. EMPA-REG OUTCOME reporta sobre los efectos de la empagliflozina y su impacto en MVO2 (presentado en las sesiones científicas de la American Heart Association 2016) reveló marcadores reducidos de rigidez arterial, la resistencia vascular y la carga de trabajo cardíaca para los pacientes con DM2 tratados con empagliflozina frente a placebo.

Se necesitan más análisis para determinar la posible contribución de estos cambios a la reducción del riesgo de los resultados CV, la mortalidad por todas las causas y la hospitalización por insuficiencia cardíaca observada con empagliflozina.

La capacidad de los inhibidores de SGLT2 para reducir la PA también es un factor importante en la reducción de la carga de trabajo cardíaca. Se han notificado reducciones modestas de la PA sistólica (3-5 mm Hg) y diastólica (2-3 mm Hg) sin aumentos de la frecuencia cardíaca con canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina, y una disminución de la PA sistólica y diastólica de aproximadamente 5/2 mm.

Los ensayos clínicos de inhibidores de SGLT2 en pacientes con DM2 con hipertensión, en los que la PA se evaluó mediante monitorización ambulatoria de 24 horas, registraron reducciones significativas en la PA sistólica y diastólica media frente a placebo por semana.  Análisis previos han informado efectos beneficiosos de incluso pequeñas reducciones en la PA (≤3 mm Hg) en la disminución de eventos CV, como enfermedad coronaria e insuficiencia cardiaca.

La PA reducida aumenta la distensibilidad de la aorta, disminuye la poscarga cardiaca y disminuye presión de llenado ventricular; esto "descarga" el ventrículo, lo que reduce la tensión de la pared ventricular y hace que el ventrículo sea más pequeño, lo que a su vez reduce el MVO2 y disminuye la potencia necesaria para bombear el volumen sistólico.

La descarga del ventrículo también reduce la presión sobre la superficie intracardíaca y ayuda a disminuir la isquemia microcelular. Así, se mejora el acoplamiento arterial ventricular y el corazón funciona con mayor eficiencia, utilizando menos energía cada vez que bombea.

Las reducciones tempranas en los riesgos de eventos cardiovasculares adversos descritas con empagliflozina durante EMPA-REG OUTCOME sugieren que este agente actúa rápidamente para reducir la carga de trabajo cardíaca. Los informes mencionados anteriormente de reducciones significativas de la PA que ocurren dentro de las 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento con inhibidores de SGLT2 añaden más apoyo a esta función de la empagliflozina.

Los factores hemodinámicos a considerar con respecto a los posibles efectos CV de la empagliflozina en el RESULTADO EMPA-REG incluyen principalmente cambios en la precarga (es decir, el retorno venoso) y la poscarga. Como no se observaron cambios significativos en la frecuencia cardíaca durante el estudio, es probable que los cambios en la precarga y la poscarga estuvieran equilibrados.

Otra consideración importante de la precarga reducida es la mejora asociada en la perfusión coronaria: una precarga menor reduciría la tensión de la pared ventricular, lo que, a su vez, reduciría la compresión de las arterias endocárdicas y permitiría un mayor flujo de sangre al tejido cardíaco. Además, al disminuir la precarga, se reduce el llenado ventricular y el corazón tiene que bombear un volumen menor de sangre, lo que reduce el trabajo cardíaco y el MVO2.

Además, la reserva de flujo coronario reducida es otra anomalía fisiológica observada en pacientes con diabetes. Se asocia con deterioro funcional o estructural microvascular, y se manifiesta por un deterioro de la reserva contráctil miocárdica. Una mejora en la función microvascular coronaria sería de esperar que produjera una disminución de la mortalidad39; por lo tanto, un efecto positivo de la empagliflozina sobre la reserva de flujo coronario podría contribuir a la disminución del riesgo de muerte CV observado en EMPA-REG OUTCOME. Se necesitan estudios preclínicos y ensayos clínicos para investigar esta hipótesis.

Además de estos beneficios en la función CV, las mejoras metabólicas en pacientes con DM2 que conducen a una reducción del MVO2 (como el uso de cetonas como fuente de combustible cardíaco y la reducción de los efectos de toxicidad de la glucosa) tienen el potencial de desempeñar un papel clave en la reducción de muerte CV y hospitalización reducida por insuficiencia cardíaca en la población de pacientes de alto riesgo CV en EMPA-REG OUTCOME. También se esperaría que otros efectos de la empagliflozina (también observados con otros inhibidores de SGLT2), como una modesta actividad diurética y natriurética, y la reducción del peso corporal asociada, contribuyan a reducir la carga de trabajo cardíaca.

Desde la perspectiva del cardiólogo, la empagliflozina podría verse como un fármaco CV que también tiene un efecto beneficioso en la reducción de la hiperglucemia en pacientes con DM2. Los efectos de la empagliflozina en la reducción del riesgo de muerte CV y hospitalización por insuficiencia cardíaca durante el estudio EMPA-REG OUTCOME pueden explicarse principalmente por su aparente capacidad para alterar la fisiología cardíaca; específicamente, para reducir la carga de trabajo cardíaca y el MVO2 al disminuir la PA, mejorar la distensibilidad aórtica y mejorar el acoplamiento arterial ventricular.

Se están iniciando ensayos clínicos para investigar el efecto de los inhibidores de SGLT2 sobre la descarga del ventrículo en pacientes con insuficiencia cardíaca pero sin diabetes, y proporcionarán información valiosa sobre el papel de estos agentes como fármacos CV.