| Introducción |
El trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) se caracteriza por hiperactividad e impulsividad, por falta de atención o por una combinación de hiperactividad, impulsividad y falta de atención que es incompatible con el nivel de desarrollo y afecta la función diaria.1
El trastorno se diagnostica comúnmente en los niños, y hasta en un 70% de los casos infantiles, los síntomas que conducen a un deterioro del funcionamiento persisten hasta la edad adulta.2
El tratamiento para las personas con TDAH puede ser farmacológico, no farmacológico o ambos. Los medicamentos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA en inglés) comprenden estimulantes (anfetaminas y metilfenidato) y no estimulantes (atomoxetina y clonidina y guanfacina de liberación prolongada).
Los estimulantes generalmente han sido recomendados como tratamiento farmacológico de primera línea (tabla 1). Desde el informe en 1937 de los efectos positivos de un compuesto de anfetamina sobre los síntomas del TDAH y la aprobación del metilfenidato por la FDA en 1955, se han publicado muchos estudios de farmacoterapia para el TDAH.
Esta revisión resume la evidencia reciente con respecto a los medicamentos para el TDAH que han sido aprobados por agencias reguladoras pero no aborda la conveniencia o no de usar estos medicamentos.
| Uso de medicamentos en el TDAH |
Un estudio con bases de datos de prescripciones6 mostró variación geográfica en la prevalencia del uso de medicamentos para el TDAH, que en 2014 oscilaba entre el 0,39% (en Francia) y el 5,56% (en Estados Unidos) entre niños y adolescentes y del 0,01% (en Hong Kong) al 2,11% (en Estados Unidos) entre los adultos.
La prevalencia del uso de la medicación aumentó de 2001 a 2015, con aumentos porcentuales relativos promedio anuales que van del 2,83% (en los Estados Unidos) al 45,11% (en Canadá) entre los niños y adolescentes y del 7,94% (en Taiwán) al 75,88% (en Japón) entre los adultos.
Según las bases de datos de las que se derivan estos números, la prevalencia del uso de medicamentos para el TDAH fue sustancialmente menor que la prevalencia estimada de TDAH durante los mismos períodos, excepto en Estados Unidos e Islandia.
A lo largo de los períodos de seguimiento de 12 meses de varios estudios en una revisión sistemática, 8 la duración media del tratamiento con estimulantes fue de 136 días en niños y de 230 días en adultos. Las tasas más altas de interrupción de la medicación fueron informadas en pacientes de 15 a 21 años de edad, 9 y las razones para la interrupción incluyeron efectos secundarios, falta de efectividad percibida, disgusto por tomar medicamentos, decisión de que no se necesitaba tratamiento, estigma y problemas con la transición de servicios para niños a servicios para adultos.8,9
| Eficacia y efectividad |
Un metanálisis10 de ensayos controlados aleatorios (ECA) doble ciego con duración promedio de 7 semanas mostró que los medicamentos aprobados para el TDAH eran superiores al placebo en la disminución de la gravedad de inatención, hiperactividad e impulsividad clasificados por los médicos, con los tamaños de efecto más grandes encontrados para las anfetaminas, seguido de metilfenidato.
Como punto de referencia, los tamaños de efecto para estimulantes en niños y adolescentes con TDAH fueron mayores que los reportados en ECAs a corto plazo de medicamentos psiquiátricos en una variedad de otros trastornos.11
Las anfetaminas fueron significativamente más eficaces que el metilfenidato, la atomoxetina y la guanfacina a nivel de grupo. Sin embargo, a nivel de paciente, en ECAs cruzados, 12 aproximadamente el 41% de los participantes tuvieron respuestas igualmente buenas tanto a las anfetaminas como al metilfenidato, el 28% tuvo una mejor respuesta a las anfetaminas, el 16% tuvo una mejor respuesta al metilfenidato, y el resto no tenía respuesta a ninguno de los medicamentos.12
Algunos estudios fármaco-epidemiológicos utilizaron un diseño en la persona, comparando los resultados durante los períodos en los que la misma persona estaba o no medicada, para dar cuenta de la confusión de prescripción de medicamentos por indicación.
En períodos durante los cuales los pacientes estaban recibiendo medicación, estos estudios mostraron una disminución significativa en los resultados negativos, como lesiones físicas no intencionales, accidentes automovilísticos (entre pacientes varones), trastorno por uso de sustancias y actos criminales, así como una mejora del funcionamiento académico.13
Determinar los efectos a largo plazo de los medicamento para el TDAH ha sido un desafío debido a la dificultad para superar el sesgo y la confusión en estudios que comparan pacientes tratados y no tratados.
En un ECA doble ciego de interrupción de la medicación en la que los participantes que habían sido tratados con metilfenidato durante un promedio de 4,5 años fueron asignados al azar para continuar o suspender la medicación, la continuación se asoció con un beneficio continuo con respecto a los síntomas del TDAH, en comparación con la discontinuación y un cambio a placebo.14
Sin embargo, los tamaños del efecto para el beneficio fueron menores que los informados en ECAs a corto plazo de tratamiento con metilfenidato. Esto puede haber sido debido a la disminución de la eficacia del medicamento a través del tiempo, el ajuste inadecuado de la dosis, o la sobre representación en el estudio de los participantes con TDAH leve o que se está resolviendo.
Los efectos de los medicamentos para el TDAH en las medidas de la calidad de vida se ha correlacionado de manera inconsistente con la disminución de los síntomas del TDAH; a través de varias medidas de calidad de vida utilizadas en ECAs (incluidos los ensayos aleatorizados de interrupción), los efectos de los medicamentos para el TDAH han oscilado entre no significativos y significativos.15,16
| Efectos colaterales y seguridad |
En un metanálisis de ECAs, 10 medicamentos aprobados para el tratamiento del TDAH, excepto el metilfenidato y la atomoxetina en niños y adolescentes, se asociaron con tasas mayores de abandono debidas a eventos adversos, en comparación con el placebo.
El metilfenidato en niños y adolescentes y las anfetaminas en adultos fueron los medicamentos asociados con menores tasas de abandono debidas a cualquier causa, en comparación con el placebo.
Los eventos adversos más comunes durante el tratamiento del TDAH y su manejo sugerido se muestran en la Tabla 2. Ensayos a corto plazo han mostrado aumentos significativos en la frecuencia cardíaca o en la presión arterial en personas con TDAH tratadas con estimulantes o atomoxetina, en comparación con placebo10; en un metaanálisis de ECAs de estimulantes en adultos, el aumento medio de la frecuencia cardíaca fue de 5,7 latidos por minuto, y el aumento promedio de la presión arterial sistólica fue de 2,0 mm Hg.18
En ECAs, los cambios electrocardiográficos considerados anormales no se han observado o se han producido en menos del 2% de los participantes18; sin embargo, es probable que los pacientes con afecciones cardiovasculares preexistentes hayan sido excluidos de estos ensayos. El tratamiento que se inició en la infancia y fue continuado durante 10 años no aumentó el riesgo de hipertensión durante el período de 10 años, pero fue asociado con modestos aumentos en la frecuencia cardíaca en el año 8.19
Aunque los aumentos pequeños pero persistentes de la presión arterial o la frecuencia cardíaca son preocupantes si se mantienen durante un largo período, un metaanálisis no mostró una asociación significativa entre el tratamiento farmacológico para el TDAH y la muerte súbita, el accidente cerebrovascular, el infarto de miocardio o la muerte por cualquier causa, pero los intervalos de confianza para las estimaciones combinadas no excluyeron un modesto aumento del riesgo.20
El uso de estimulantes en niños con TDAH ha reducido el crecimiento en altura hasta en 1 cm por año durante los primeros 3 años de tratamiento.21 Los datos agrupados de estudios en niños de 6 a 7 años mostraron que después del tratamiento con atomoxetina durante 2 años, la altura era de aproximadamente 2,7cm menos de lo esperado según la línea de base de percentiles de altura.22
En un estudio, el déficit de crecimiento se atenuó con el tiempo. En un seguimiento de 16 años de pacientes que habían iniciado tratamiento con estimulantes en la infancia, las personas que recibieron tratamiento en al menos el 50% de los días fueron, en promedio, 4,1 cm más bajas que las que recibieron tratamiento en menos del 50% de los días, 23 pero la naturaleza no aleatorizada de este estudio previene una interpretación definitiva de los hallazgos. Otros estudios han demostrado que varios meses después de la interrupción del tratamiento, la altura adulta no se alteró.24
Un número limitado de estudios en personas han demostrado que mientras los pacientes estaban siendo tratados con medicamentos para el TDAH, los riesgos de convulsiones, depresión, manía (durante el tratamiento concurrente con metilfenidato y estabilizadores del estado de ánimo), y- en personas tratadas con estimulantes - la tendencia suicida disminuyó.13 Tampoco hubo aumento en el riesgo de suicidio (con no estimulantes) o de psicosis (con metilfenidato). 13
En una revisión de estudios observacionales con diseños destinados a reducir los factores de confusión y las diferencias de riesgo en el embarazo y los resultados en la descendencia entre mujeres expuestas a medicamentos para TDAH durante el embarazo y los grupos de referencia oscilaron entre el 0,01% para las malformaciones mayores y el 3,90% para el parto por cesárea. Los mayores riesgos entre las mujeres que reciben medicamentos para TDAH puede deberse a los medicamentos o a factores de confusión residuales.25
| Efectos neurobiológicos de las medicaciones para TDAH |
El conocimiento actual de los objetivos moleculares de los medicamentos para el TDAH en el cerebro no informa directamente la elección de la medicación en la práctica clínica, pero estos mecanismos son útiles para comprender los efectos de los medicamentos.
En los ensayos aleatorizados, el efecto más consistente de una dosis única de estimulantes mejora durante las tareas neuropsicológicas de la actividad de la corteza frontal inferior derecha y la ínsula, que en conjunto participan en el control de la atención y la inhibición.26
El metilfenidato también normaliza temporalmente el patrón de activación de otras redes cerebrales, como la red por defecto, que suele estar desactivada en todos durante las tareas que requieren atención, pero es menos desactivado en personas con TDAH que no recibieron tratamiento.27
Con respecto a los efectos neurobiológicos a más largo plazo, los pacientes con TDAH que han recibido estimulantes durante más de 6 meses pueden tener una activación en el núcleo caudado derecho que generalmente está cerca de los niveles normales durante las tareas que requieren atención, mientras que la activación en esta área suele estar reducida en personas con TDAH no tratadas.28
Se encontraron dimensiones corticales promedio más pequeñas en varias regiones cerebrales a nivel de grupo en niños con TDAH en comparación con los controles, pero el tratamiento estimulante no dio cuenta de la diferencia.29
| Uso no medico de los medicamentos de TDAH |
Una revisión de la literatura mostró poca evidencia de que el uso de medicamentos para el TDAH sin receta o un uso de forma no prescrita mejore el rendimiento académico o laboral en personas sin TDAH.30 En la misma revisión, hasta el 58,7% de los estudiantes universitarios en los Estados Unidos informó el uso no médico de estimulantes en al menos una ocasión, y el 2,1% de los adultos en Estados Unidos reconoció al menos un episodio del uso de estimulantes no médicos en el año previo.30
La mejora del rendimiento académico o laboral fue la motivación más frecuente para el uso no médicos de estimulantes, seguido del uso recreativo ("drogarse").
La automedicación para el TDAH no diagnosticado puede ser otra explicación, ya que las personas que participaron en el uso no médico de estimulantes informaron más síntomas de TDAH que aquellos que no se involucraron en el uso no médico de estimulantes, pero también es posible que hubiera un sobre reporte de síntomas de TDAH en los estudios incluidos en la revisión.
En estudios grandes (> 10,000 participantes) en la revisión, el uso no médico de estimulantes se asoció con síntomas potencialmente mortales o que causaron una discapacidad clínicamente significativa en hasta el 0,4% de los usuarios. Los datos de los centros de control de intoxicaciones mostraron un mayor riesgo de muerte con la administración nasal o intravenosa de estimulantes.30
| Conclusiones y direcciones futuras |
Los medicamentos utilizados para tratar el TDAH son eficaces en reducir la falta de atención, la hiperactividad y la impulsividad a corto plazo y puede ser eficaz en períodos más largos.11
Algunos de los resultados negativos del TDAH, como accidentes y consumo de drogas ilícitas, también puede reducirse. Los eventos adversos durante el tratamiento generalmente se pueden manejar, pero la seguridad es una preocupación para algunos pacientes, especialmente aquellos con trastornos cardiovasculares preexistentes.
Las razones para la interrupción del medicamento por parte de los pacientes incluyen efectos secundarios, falta percibida de efectividad, disgusto por tomar medicamentos y estigmatización. La selección de la medicación más adecuada para cada paciente se basa actualmente en la prueba y error, y la comprensión de la neurobiología del TDAH aún no es suficiente para informar la elección del medicamento.
En el futuro, incorporar biomarcadores y predictores clínicos de respuesta y efectos adversos podría permitir a los médicos adaptar el tratamiento a las necesidades de los pacientes individuales. Los enfoques farmaco epidemiológicos avanzados pueden proporcionar una mayor estimación precisa de los efectos a largo plazo de los medicamentos para el TDAH. Los avances en genética que se enfocan en genes que codifican o son el objetivo de medicaciones podrían conducir al desarrollo de compuestos con nuevos mecanismos de acción.
Tabla 1. Recomendaciones para el tratamiento de TDAH de las guías clínicas recientes
| Organización y edad del paciente | Recomendaciones de tratamiento |
| Academia Americana de Pediatría | |
| Preescolares (4-5 años) | • Primera línea: entrenamiento familiar en manejo del comportamiento, intervenciones de comportamiento en el aula, o ambos • Segunda línea: metilfenidato (fuera de prospecto) |
| Niños de 6-11 años | • Medicamentos aprobados por la FDA (en orden decreciente de acuerdo con la fuerza de la evidencia: estimulantes, atormoxetina, guanfacina o clonidina de liberación prolongada) con entrenamiento parenteral en manejo del comportamiento, intervenciones de comportamiento en el aula, o ambas preferiblemente; intervenciones educacionales |
| Adolescentes de 12-17 años | • Medicamentos aprobados por la FDA; intervenciones de entrenamiento o de comportamiento, si están disponibles o ambas; intervenciones educacionales |
| NICE, Reino Unido | |
| Niños < 5 años | • Primera línea: grupo de entrenamiento en TDAH para padres • Segunda línea: medicación solo después de la opinión de un segundo especialista |
| Niños ≥5 años y gente joven | • Apoyo focalizado en TDAH (por ej, educación e información sobre las causas y efectos del TDAH, asesoramiento sobre estrategias parentales y enlace con la escuela) Si los síntomas de TDAH persisten en al menos un área de funcionamiento luego de la modificación del ambiente, comenzar medicación (en orden descendiente de preferencia): metilfenidato, lisdexamfetamina (o dexamfetamina si hay efectos adversos inaceptables con lisdexamfetamina), atormoxetina o guanfacina • Para síntomas de trastorno oposicionista desafiante o trastornos de conducta: entrenamiento parental • Terapia de comportamiento cognitivo para la gente joven si los síntomas continúan perjudicando al menos un área de funcionamiento luego del tratamiento farmacológico |
| Adultos | • Si los síntomas de TDAH persisten en al menos un área de funcionamiento luego de la modificación ambiental: medicación (en orden descendiente de preferencia): metilfenidato o lisdexamfetamina (o dexamfetamina si la lisdexamfetamina se asocia con un perfil inaceptable de efectos adversos), atomoxetina Intervención psicológica de apoyo si la medicación es inefectiva o se asocia con efectos adversos inaceptables |
| Guías alemanas de TDAH | |
| Niños < 6 años | • Primera línea: Capacitación grupal o individual focalizada en TDAH para padres o maestros • Segunda línea: medicación solo después del asesoramiento del especialista para niños > de 3 años |
| Niños ≥ 6 años y jóvenes TDAH leve a moderado | • Luego de la psico educación, primera línea: capacitación parental o intervenciones basadas en la familia; si es necesario, intervenciones en la escuela y en el lugar de trabajo • Luego de la psico educación, segunda línea: medicación (en orden descendiente de preferencia): estimulantes, atomoxetina o guanfacina. |
| TDAH moderado a severo | • Luego de la psico educación, primera línea: medicación (en orden descendente preferentemente): estimulantes, atomoxetina o guanfacina • Luego de la psico educación, segunda línea: capacitación parenteral o intervenciones basadas en la familia: si es necesario, intervenciones basadas en el paciente y la escuela o lugar de trabajo |
| Adultos | • Luego de la psico educación, primera línea: medicación; tratamiento no farmacológico si el paciente lo elige o si la medicación es inefectiva o se asocia con efectos adversos inaceptables |
Tabla 2 Manejo de los efectos adversos durante el tratamiento con medicaciones TDAH
| Efecto adverso | Estrategia sugerida de manejo |
| Menor apetito, déficit de ganancia de peso y talla | • Medición de altura cada 6 meses en niños y gente joven • Medición de peso cada 3 meses en niños ≤ 10 años; a los 3 y 6 meses de comenzar el tratamiento en niños > 10 años y gente joven, y cada 6 meses luego (o más a menudo si hay alguna preocupación); y cada 6 meses en adultos • Si la pérdida de peso genera preocupación clínica, se recomienda que la medicación se tome durante o luego de las comidas; sugerir comidas adicionales o colaciones temprano en la mañana o a la tarde, cuando los efectos estimulantes han desaparecido; obtener asesoramiento de un nutricionista; recomendar comidas de altas calorías de buen valor nutricional; sugerir un descanso planeado del tratamiento; o cambiar la medicación • Si la talla de un niño es menor que la esperada para la edad, considerar un descanso planificado en el tratamiento durante las vacaciones escolares • Derivar al endocrinólogo pediátrico o especialista en crecimiento si los valores de talla y peso están por debajo de los umbrales críticos • Si el peso de un adulto cambia como resultado del tratamiento farmacológico del TDAH, cambiar la medicación. |
| Aumento de la presión sanguínea o la frecuencia cardíaca | • No realizar análisis de sangre o electrocardiograma a menos que haya una indicación clínica. • Medir la frecuencia cardíaca o la presión sanguínea luego de cada cambio de dosis o cada 6 meses • Si presenta taquicardia de reposo sostenida (>120 latidos/min), arritmia, o presión sistólica > al percentil 95 (o un incremento clínicamente significativo) en 2 ocasiones, reducir la dosis o derivar al paciente a un especialista. • Si presenta hipotensión ortostática o desmayo con guanfacina, reducir la dosis o cambiar por otra medicación para TDAH. |
| Trastornos del sueño | • Si las medidas de comportamiento (higiene del sueño) son insuficientes y no es conveniente suspender la medicación, revisar las posibles causas de problemas del sueño: tratar el síndrome de piernas inquietas si está presente; si los estimulantes causan un efecto rebote, agregar pequeñas dosis de estimulantes de acción corta a la tarde; si el tratamiento actual es un estimulante, considerar reducir la dosis, una clase de estimulante alternativo o formulación, o atomoxetina; considerar agregar melatonina |
| Tics | • Monitorear tics por un período de más de 3 meses antes de tomar cualquier decisión sobre el tratamiento de TDAH. • Si los tics están relacionados con los estimulantes, reducir la dosis de estimulante o considerar cambiar a guanfacina (en niños ≥5 años y en gente joven solamente), atomoxetina, o clonidina; agregar un agente antipsicótico; o suspender la medicación |
| Convulsiones | • Si las convulsiones son nuevas o están empeorando, revisar la medicación TDAH y suspender cualquier medicación que pueda contribuir a las convulsiones; cautelosamente re introducir la medicación si es improbable que sea la causa de las convulsiones |
| Síntomas psicóticos | • Si los síntomas aparecen con una dosis terapéutica de medicación para TDAH, reducir la dosis o discontinuar la droga • Una vez que se resuelven los síntomas psicóticos, considerar reemplazar con medicación TDAH |
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Comentario El TDAH requiere un enfoque multidisciplinario para lograr un abordaje adecuado. El presente trabajo revisa las diferentes estrategias de tratamiento de las guías de práctica clínica actuales, destacando el enfoque escalonado y dejando el tratamiento farmacológico como segunda línea en la mayoría de los casos. Se enfatiza la necesidad de pesquisar y tratar los efectos adversos de la medicación una vez instaurada, y la relevancia del seguimiento de los pacientes a largo plazo, para lograr una adecuada transición de la atención pediátrica a la atención en la edad adulta. |