La enfermedad del nuevo coronavirus (COVID-19) es causada por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) que surgió en la provincia china de Hubei en diciembre de 2019 y se extendió rápidamente por todo el mundo. COVID-19 es una importante amenaza para la salud pública en curso declarada como pandemia por la Organización Mundial de la Salud (OMS) el 11 de marzo de 2020.

Las manifestaciones clínicas de la enfermedad van desde síntomas y signos inespecíficos leves a graves con neumonía y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) son complicaciones frecuentes, frecuentemente mortales.

En la actualidad, no existen vacunas contra el SARS-CoV-2. Además, más de 20 agentes terapéuticos, en su mayoría candidatos a fármacos reutilizados, incluido el antagonista del receptor H2 de histamina famotidina, se están evaluando en numerosos ensayos clínicos para el tratamiento de COVID-19.

A partir de abril de 2020, aparecieron informes de que el antagonista del receptor H2 de histamina de venta libre famotidina podría ayudar a tratar la enfermedad del nuevo coronavirus (COVID-19). Por lo tanto, examinamos los informes sobre las interacciones entre el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV- 2) y antagonistas del receptor de histamina.

Se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática antes del 19 de septiembre de 2020, y se actualizó el 28 de octubre de 2020, en PubMed, Scopus, Cochrane Library y Google Scholar utilizando (COVID-19 OR coronavirus OR SARS-CoV-2) AND (histamine antagonist OR famotidine OR cimetidine ). Se buscó en ClinicalTrials.gov COVID-19 y (famotidine or histamine).

La famotidina puede ser una adición útil en el tratamiento de COVID-19, pero aún se esperan los resultados de ensayos prospectivos aleatorizados.

Los estudios de bioinformática / reutilización de fármacos indicaron que, entre varios medicamentos, los antagonistas de los receptores H1 y H2 pueden interactuar con enzimas virales clave. Sin embargo, los estudios in vitro hasta la fecha no han demostrado una inhibición directa de la famotidina sobre la replicación del SARS-CoV-2.

El SARS-CoV-2 es un patógeno zoonótico que pertenece al género Betacoronavirus (β-CoV) de la subfamilia Orthocoronavirinae de la familia Coronaviridae. Su genoma es un ARN genómico monocatenario, de sentido positivo y envuelto (+ ssRNA; gRNA) de aproximadamente 30 kilobases (kb) que muestra una identidad de secuencia del 88-96% con los coronavirus de murciélago bat-Cov RaTG13, bat-SLCoVZXC21 y bat -SL-CoVZC45 y 80% de homología con el SARS-CoV humano.

La histamina fue la primera amina biogénica inflamatoria que se caracterizó y es una de las sustancias biomédicas más estudiadas. La histamina está presente en una amplia gama de células y tejidos inmunes y no inmunes. Sin embargo, se encuentra principalmente en mastocitos y basófilos, donde se almacena en gránulos citoplasmáticos y se libera junto con otros mediadores inflamatorios tras la activación en respuesta a diversos estímulos inmunes y no inmunes, incluidos virus y otros patógenos.

La histamina ejerce múltiples acciones (pato) fisiológicas activando cuatro tipos conocidos de receptores de histamina que se denominan H1 - H4, que pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteína G (GPCR) y poseen un perfil farmacológico y terapéutico multifacético.

A lo largo de los años, los receptores H1, H2, H3 y H4 se han asociado con inflamación alérgica, estimulación de la secreción de ácido gástrico, neurotransmisión y respuestas inmunitarias, respectivamente.

Esto condujo al desarrollo y comercialización de fármacos de gran éxito, como los antihistamínicos H1 para el tratamiento de las alergias y los antagonistas de los receptores H2 para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, un antagonista del receptor H3 de primera clase para el tratamiento de la narcolepsia, así como el receptor H4. dirigidos a compuestos que se están evaluando en ensayos clínicos para su potencial explotación en el manejo de trastornos inflamatorios.

En abril de 2020, aparecieron informes en la prensa popular y en varios sitios web que sugerían que el antagonista del receptor H2 de histamina famotidina (aprobado para enfermedades relacionadas con el ácido gástrico) podría aliviar los síntomas, acelerar la recuperación y ayudar a combatir el COVID-19. La amplia disponibilidad de este agente, junto con su bajo costo, hizo que esto pareciera una idea maravillosa.

Ha sido difícil encontrar las fuentes originales de parte de la información presentada. Sin embargo, incluso antes de estos informes, Johnson había sugerido la histamina como una posible diana terapéutica para evitar que el COVID-19 progresara a SDRA, aunque propuso el uso del antagonista del receptor H1 levocetirizina, que según el modo de acción también parece más probable tener éxito.

De manera similar, se ha propuesto que la rupatadina, un antagonista del receptor H1 de segunda generación que posee actividad del factor antiplaquetario activador (PAF), es un medicamento candidato reutilizado para la profilaxis de COVID-19.

Borrell afirma que un médico estadounidense, Michael Callahan, y colegas chinos, notaron que, aunque la tasa de muerte en los pacientes mayores de 80 años era alta, muchos sobrevivientes ancianos eran pobres.

Se llevó a cabo una revisión de 6212 registros de pacientes de pacientes hospitalizados con COVID-19 y en los pacientes tratados con famotidina, la tasa de muerte fue del 14%, mientras que en los pacientes que no tomaron famotidina, la tasa de muerte alcanzó el 27%.

A pesar de que los resultados no fueron estadísticamente significativos, Callahan se puso en contacto con Robert Malone (Alchem Laboratories, FL, EE. UU.), quien luego se asoció con el químico computacional Joshua Pottel (Molecular Forecaster, Montreal, Canadá) para utilizar modelos informáticos para evaluar la unión del candidato. compuestos a dianas virales.

Pottel examinó a 2600 candidatos a fármacos, incluida la famotidina, para ver cuál de ellos podría unirse al PLpro viral, que participa en la replicación del SARS-CoV-2. Famotidina fue uno de los tres principales candidatos en la lista de éxitos de medicamentos obtenidos. Esto llevó a Callahan a ponerse en contacto con Kevin Tracey en Northwell Health, NYC, para realizar un ensayo aleatorio doble ciego para la famotidina (se proporcionan más detalles a continuación). La información anterior se ha extraído de una publicación no revisada.

El primer ensayo publicado por Freedberg y colaboradores (incluido M. Callahan) se publicó en línea en Gastroenterology el 21 de mayo de 2020. Este fue un estudio de cohorte retrospectivo en pacientes con COVID-19 de una institución en los EE. UU.

Un total de 1.620 pacientes cumplieron los criterios de inclusión, incluidos 84 pacientes (5,1%) que recibieron famotidina dentro de las 24 h de su ingreso al hospital. El grupo que tomó famotidina tuvo un riesgo reducido de deterioro que condujo a la intubación y un riesgo reducido de muerte.

Por el contrario, los inhibidores de la bomba de protones (IBP) no proporcionaron ningún beneficio.

Los autores reconocieron que el estudio fue observacional y destacaron la necesidad de ensayos clínicos aleatorios.

Se ha propuesto el papel emergente de la histamina derivada de mastocitos en combinación con interleucina (IL) -1 en la inflamación pulmonar por COVID-19. Existen numerosos estudios que muestran que los mastocitos y los basófilos pueden responder a los virus liberando mediadores como la histamina y las citocinas.

Por ejemplo, las células HMC-1 liberan citocinas en respuesta al virus Zika. Ng y col. encontraron que las respuestas tanto de los mastocitos LAD2 como de las células epiteliales Calu-3 dependían de la cepa de influenza A utilizada en los experimentos.

Los mastocitos derivados de la sangre del cordón umbilical liberan una variedad de citocinas en la infección por Reovirus. Además, se ha informado que los mastocitos humanos expresan neuropilinas (NRP), los correceptores transmembrana para miembros angiogénicos y linfangiogénicos de la familia del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), contribuyendo así al reclutamiento de células inmunes en la inflamación crónica. Curiosamente, se ha sugerido que NRP1 desempeña un papel en el aumento de la infectividad del SARS-CoV-2, al promover la entrada viral en células fisiológicamente relevantes.

Se ha demostrado que los antagonistas de los receptores H1 y H2 inhiben la secreción de histamina y citocinas. Los antihistamínicos H1 cetirizina y desloratadina, así como el antagonista del receptor H2 ranitidina inhibieron la secreción de citocinas de las células HMC-1, pero la inhibición varió según la citocina examinada.

Los primeros trabajos demostraron que el efecto de retroalimentación negativa de la histamina sobre la activación de los basófilos estaba mediado por el receptor H2 y el efecto inhibidor del dimaprit sobre la liberación de histamina de los basófilos humanos se revertía con la cimetidina.

Además, la actividad inmunomoduladora del receptor H2 se ha demostrado en una variedad de modelos. En un estudio en el que apicultores no alérgicos estuvieron expuestos a altas dosis de antígenos de veneno de abeja, Meiler y sus colegas informaron que el receptor H2 juega un papel en la tolerancia al inducir IL-10 y reducir la proliferación de células T específicas de alérgenos.

Usando células dendríticas humanas inmaduras, Mazzoni et al. encontraron que la activación del receptor H2 daba como resultado una producción elevada de IL-10 y una secreción reducida de IL-12. La histamina, nuevamente a través del receptor H2, aumenta la actividad supresora del factor de crecimiento transformante (TGF) -β1 y la capacidad de respuesta de las células T CD4 + [70] e inhibe la producción de IL-12 a partir de monocitos humanos.

La histamina suprime las respuestas de citocinas inducidas por el receptor Toll (TLR) de las células mononucleares de sangre periférica y esto se revierte con la famotidina. Además, una revisión reciente analiza las propiedades inmunomoduladoras de la cimetidina.

La famotidina generalmente se considera un medicamento extremadamente seguro en el uso normal y, de hecho, está disponible sin receta en muchos países. Sin embargo, como se destaca en una revisión reciente, hay casos en los que su uso y, de hecho, el de otros antagonistas de los receptores H2 se han asociado con un aumento del delirio.

Esto se revisó en 1991, donde las reacciones del sistema nervioso central, incluido el delirio, se atribuyeron a antagonistas del receptor H2. La interrupción del tratamiento con antagonistas H2 en pacientes que han desarrollado delirio alivia los síntomas en varios entornos clínicos.

La investigación clínica sobre los posibles beneficios de los antagonistas del receptor H2 en el tratamiento de pacientes con COVID-19 comenzó con una simple observación y ahora se está probando en un ensayo clínico multicéntrico.

Los estudios de biología computacional / reutilización de fármacos han sugerido que los antagonistas del receptor H2 pueden ser beneficiosos, entre MUCHOS otros fármacos.

 Sin embargo, la evidencia hasta ahora no sugiere un efecto directo de estos compuestos sobre el SARS-CoV-2. A partir de estudios anteriores, los efectos inmunomoduladores de los antagonistas del receptor H2 están bien caracterizados, pero se requieren más investigaciones para explorar su posible implicación en el manejo de la respuesta inmune en COVID-19.