Doenças cardiovasculares (DCV) e transtornos e doenças psiquiátricas são, segundo informações da Organização Mundial da Saúde (OMS), uma das principais causas de incapacidade no mundo.

Os autores deste artigo revisaram diferentes meta-análises que mostraram que pacientes com doenças mentais, como o transtorno bipolar (TB) ou esquizofrenia (EZ), tinha um risco aumentado de DCV e aumento do risco de morte por ele do que a população geral, mesmo levando em conta fatores como idade, obesidade e tabagismo.

O uso da polifarmacoterapia - definida como o uso de vários fármacos ao mesmo tempo - aumenta o risco de possíveis interações farmacológicas adversas de natureza farmacocinética ou farmacodinâmica.

O objetivo deste estudo foi avaliar a ocorrência de interações farmacológicas adversas entre antipsicóticos (utilizados no tratamento de EZ e TB) e medicamentos utilizados no tratamento de doenças cardiovasculares. Os autores mencionam que em todos os pacientes analisados houve efeitos colaterais, que foram atribuídos à combinação desses medicamentos.

Os dados sobre complicações relacionadas a medicamentos vêm de material do Centro Universitário de Monitoramento e Estudo de Efeitos Adversos clínicos de drogas, na Clínica de Farmacologia da Jagiellonian University School of Medicine, em Cracóvia.

Foram analisados dados de 1º de janeiro de 2017 a 30 de março de 2018. Para determinar a correlação entre o tratamento farmacológico utilizado e os efeitos adversos observados, foi realizada uma análise medicamentosa-epidemiológica e determinada a relação causa-efeito entre o tratamento e o quadro clínico das complicações.

Foram analisados 52 casos de reações adversas. A média dos medicamentos utilizados nos pacientes foi de 6 (min.: 4, máx.: 9). Em todos os casos houve uma relação de causa e efeito provável (n = 41) ou certa (n = 11) entre a incorporação de drogas cardíacas em tratamento medicamentoso antipsicótico e o surgimento de complicações. A média de idade em todo o grupo de pacientes foi de 63,13 (DE = 7,07).

O maior número de interações entre drogas cardíacas e antipsicóticas no grupo analisado foi observado entre os beta-bloqueadores: atenolol, nebivolol, metoprolol y sotalol (n = 13, 25% dos casos). A reação adversa mais comum neste subgrupo foram arritmias cardíacas (n = 6, aproximadamente 11,5% dos casos), fibrilação atrial (n = 1, risperidona com atenolol), bradicardia (n = 1, perfenazina com metoprolol), ou arritmias ventriculares (n = 1, sertindol com metoprolol e n = 3, ziprasidona com sotalol).

Na última combinação, em um caso, ocorreu a morte. A segunda reação adversa observada entre antipsicóticos e beta bloqueadores foi hipotensão (n = 2, cloroproxyeno com nebivolol ou metoprolol). Um paciente usando aripiprazole e metoprolol teve uma convulsão. A idade média no subgrupo de pacientes que utilizam beta bloqueadores foi de 63,62 anos (DE = 5,87).

Os efeitos adversos ocorreram devido a efeitos secundários farmacocinéticos, farmacodinâmicos ou adicionados. Metoprolol quando usado em combinação com aripiprazole, clozapina, perfenazina ou sertindol inibiu significativamente o metabolismo de antipsicóticos no citocromo P450 da isoenzima CYP2D6. O efeito foi um aumento na concentração de antipsicóticos no sangue seguido de um aumento do risco de efeitos colaterais e toxicidade.

Desta forma, produziu bradicardia quando usado em conjunto com perfenazina, arritmias ventriculares quando combinado com sertindol, resultando em aumento da salivação e diminuição do limiar convulsivo com aripiprazole, e mioclonias e retenção de urina com clozapina.

Pacientes que usaram cloroprotixeno concomitantemente com metoprolol ou nebivolol apresentaram hipotonia/hipotensão. O mecanismo dessas interações provavelmente consistiu na intensificação do efeito hipotensor dos beta bloqueadores por cloroprotileno, um antipsicótico que tem um efeito de bloqueio α.

A combinação de outro beta bloqueador, atenolol e risperidona fez com que um paciente desenvolvesse fibrilação atrial. Como possível mecanismo, identificou-se o agravamento dos efeitos colaterais de ambas as drogas, como nas arritmias ventriculares observadas em três pacientes utilizando ziprasidone e sotalol.

Outro grande grupo de interações foi entre antipsicóticos e estatinas (n = 12, aproximadamente 23% dos casos). Em 11 casos, os efeitos da interação foram distúrbios musculares, ou seja, mialgia, miopatia ou creatina quinase elevada. A interação da atorvastatina com haloperidol (n = 1), quetiapina (n = 3) e risperidona (n = 1), sinvastatina com quetiapina (n = 5) e risperidona (n s 2) foram observadas. A média de idade nesse grupo foi de 58,92 anos (DE = 8,41).

O mecanismo potencial de interação pode ser a competição de ambas as drogas pelo sítio ativo da isoenzima CYP3A4 e, consequentemente, o aumento dos níveis de estatina séricos e efeitos indesejáveis por parte do sistema muscular.

Os autores enfatizam que um caso de interação entre atorvastatina e quetiapina, causou edema nos membros inferiores. Outro caso, no qual a sinvastatina foi adicionada ao tratamento com risperidona induziu um alto nível de estatinas séricas, seguidas de rabdomiólise e síndrome compartimental nos membros inferiores.

Foram observadas 11 interações (n x 11, aproximadamente 21%) em pacientes que usam antipsicóticos e antiarthítmicos como amiodarona (fármaco antiarrítmico da Classe III de Williams), flecainida ou propafenona (Classe Ic). Houve seis casos de interações envolvendo amiodarona.

No caso da interação farmacológica com aripiprazol ou clozapina, a amiodarona inibe a atividade CYP2D6 e, consequentemente, o metabolismo antipsicótico foi inibido, o que causou sintomas extrapiramidais, acatisia e tremor (para aripiprazol) e sialorreia, acatisia, tremor, hipertermia (para clozapina).

Duas outras interações de amiodarona, com ziprasidona ou asenapina, cujo mecanismo provavelmente era a soma dos efeitos colaterais das drogas, causaram o aparecimento de arritmias ventriculares.

As interações observadas da propafenona provavelmente resultaram da inibição das isoenzimas do citocromo P450 por este fármaco antiarrítmico. A combinação com a clozapina resultou na inibição do metabolismo desse fármaco ao nível do CYP1A2 e no aparecimento de salivação intensa em um paciente. Embora três interações da propafenona com a olanzapina tenham sido descritas, ela parece ser suportada pela inibição da propafenona das isoenzimas CYP1A2 e CYP2D6, resultando em ginecomastia, galactorréia, acatisia e priapismo.

Outro medicamento antiarrítmico, a flecainida em combinação com a olanzapina, causou pancreatite em um paciente. A inibição da isoenzima CYP2D6 pela flecainida também é um mecanismo provável aqui.

Seis casos foram relacionados a combinações de medicamentos do grupo dos bloqueadores dos canais de cálcio (BBC) com antipsicóticos (n = 6, aproximadamente 11,5% dos casos): duas interações com verapamil, duas com diltiazem e uma com amlodipina e lercanidipina.

Houve dois casos de interações com haloperidol em pessoas que usaram amlodipina ou lercanidipina. A fonte dessas interações foi provavelmente a inibição do metabolismo do CBC pelo haloperidol, que inibe a atividade da isoenzima CYP3A4. Portanto, o efeito da interação foi a gravidade da atividade do CBC e a ocorrência de hipotensão.

Ocorreram dois casos de interações envolvendo diltiazem. Quando esta droga foi combinada com quetiapina, o paciente desenvolveu visão turva e colapso com subsequente fratura do colo do fêmur. Em outro paciente, a interação entre diltiazem e sertindol foi provavelmente responsável pelo desenvolvimento de arritmias ventriculares.

Para ambas as interações, o mecanismo proposto é o efeito inibitório do diltiazem no CYP3A4 e, consequentemente, a diminuição do metabolismo da quetiapina e do sertindol. O mecanismo análogo provavelmente está subjacente a outras interações descritas: verapamil com quetiapina.

Com alta probabilidade, a inibição do metabolismo da quetiapina pelo verapamil levou à síndrome das pernas inquietas do paciente. Em contraste, a interação do verapamil com a risperidona pode ser devida à combinação de ambos os fármacos e à agregação de efeitos colaterais, resultando em bradicardia.

Os dez casos restantes de interações estão relacionados a medicamentos cardíacos que não sejam beta-bloqueadores, estatinas, antiarrítmicos e bloqueadores dos canais de cálcio.

Em cinco pacientes, houve uma interação entre doxazosina e antipsicóticos; a soma do efeito bloqueador alfa da doxazosina com pernazina, promazina ou risperidona foi associada ao desenvolvimento de hipotensão, às vezes adicionalmente a tonturas e quedas.

Foi relatado um caso de interação entre o haloperidol e o anticoagulante oral dabigatrana, que resultou na diminuição da eficácia da dabigatrana e no aparecimento de trombose periférica.

Duas interações foram relacionadas ao uso de ivabradina - um fármaco multifuncional com bloqueio seletivo do canal sinuso-vestibular, usado no tratamento de cardiopatia isquêmica - onde muito provavelmente devido à competição pela mesma isoenzima (CYP3A4), o metabolismo do antipsicóticos. Isso foi associado ao aparecimento de febre em um paciente que usou clozapina e visão turva, colapso e subsequente fratura do colo do fêmur em uma pessoa que tomou quetiapina.

No caso da combinação de risperidona com clozapina, o agravamento dos efeitos colaterais em um paciente desencadeou hipotensão. Um mecanismo semelhante provavelmente foi responsável pelo desenvolvimento de fibrilação atrial em um paciente tratado com risperidona e losartana.

Os autores mencionam que, até o momento, nenhuma das interações acima mencionadas entre medicamentos cardíacos e antipsicóticos foi descrita na literatura.

• Devido à coexistência de doenças mentais como transtorno bipolar e esquizofrenia com doenças cardiovasculares, o uso de antipsicóticos com doenças cardíacas é um fenômeno frequente.
   
• As decisões clínicas devem ser precedidas por uma análise de risco-benefício detalhada para encontrar as combinações de medicamentos mais seguras possíveis.