Los datos de ensayos aleatorizados sugieren un mayor beneficio de la vitamina D sobre la mortalidad y supervivencia del cáncer que la incidencia del cáncer. Estos datos sugieren que la vitamina D puede tener un papel en la reducción de cánceres más avanzados o fatales, pero esta cuestión específica no se ha abordado previamente en ensayos aleatorizados.

Los estudios de laboratorio y en animales muestran que la vitamina D puede inhibir la carcinogénesis y ralentizar la progresión tumoral, incluida la promoción de la diferenciación celular, la inhibición de la proliferación de células cancerosas y los efectos antiinflamatorios, inmunomoduladores, proapoptóticos y antiangiogénicos. La vitamina D puede disminuir la invasión tumoral y la propensión a hacer metástasis, lo que lleva a una reducción de la mortalidad por cáncer.

 Los niveles séricos más altos de 25-hidroxivitamina D (25 [OH] D) en el momento del diagnóstico se han relacionado con una supervivencia más prolongada en pacientes con cáncer. En comparación con el placebo en el ensayo de vitamina D y omega-3 (VITAL), la razón de riesgo (HR) para el brazo de vitamina D para el cáncer invasivo total incidente fue de 0,96 (IC del 95%, 0,88-1,06), pero para la mortalidad total por cáncer fue de 0,83 (0,67-1,02), lo que sugiere un papel potencial de la vitamina D en la reducción de cánceres metastásicos o letales.

Además, los cánceres incidentes se redujeron en aquellos con índice de masa corporal (IMC) normal, pero no en aquellos con sobrepeso u obesidad, lo que sugiere que los factores asociados con la obesidad pueden atenuar el efecto de la suplementación con vitamina D.

La suplementación con vitamina D puede tener diferentes efectos en los pacientes. con obesidad frente a aquellos sin obesidad sobre la base de la función inmune deteriorada en la obesidad. Se ha demostrado la función inmune deteriorada en presencia de obesidad en modelos humanos y animales. La obesidad se ha asociado con inflamación crónica de bajo grado y desregulación sistémica de la función de las células asesinas naturales (NK).

No está bien establecido si la obesidad está relacionada con una inmunidad tumoral más deficiente, pero alguna evidencia sugiere que la terapia de bloqueo de puntos de control inmunológico en el cáncer parece funcionar mejor en individuos con obesidad.

La teoría es que los individuos con obesidad pueden tener algún defecto, como la expresión de PD-1 inducida por la obesidad y el agotamiento y disfunción de las células T, que se corrige con el bloqueo del punto de control inmunológico. Por lo tanto, un intrincado equilibrio entre la adiposidad y los mediadores inmunomoduladores o inflamatorios puede contribuir a la respuesta diferencial a la vitamina D3.

Presumimos que la suplementación con vitamina D3 reduce la incidencia de cáncer metastásico en el momento del diagnóstico o cáncer letal y que la reducción del riesgo es más pronunciada en personas con peso normal.

Los datos epidemiológicos y de ensayos sugieren que la suplementación con vitamina D puede reducir el cáncer metastásico y la mortalidad por cáncer, lo que refleja vías biológicas compartidas.

Hacer un seguimiento de la posible reducción de la muerte por cáncer en el ensayo de vitamina D y omega-3 (VITAL) con una evaluación de si la vitamina D reduce la incidencia de cáncer avanzado (metastásico o mortal) y un examen de la posible modificación del efecto por masa corporal índice.

 VITAL es un ensayo clínico aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, factorial 2 × 2 de vitamina D3 (colecalciferol, 2000 UI / d) y ácidos grasos omega-3 marinos (1 g / d).

Este ensayo clínico multicéntrico se realizó en los Estados Unidos; los participantes incluyeron hombres de 50 años o más y mujeres de 55 años o más que no tenían cáncer ni enfermedad cardiovascular al inicio del estudio.

La aleatorización tuvo lugar desde noviembre de 2011 hasta marzo de 2014, y la medicación del estudio finalizó el 31 de diciembre de 2017. Los datos para este análisis secundario se analizaron desde el 1 de noviembre de 2011 hasta el 31 de diciembre de 2017.

Suplementos de vitamina D3 (colecalciferol, 2000 UI / d) y ácidos grasos omega-3 marinos (1 g / d).

Para el presente análisis, el resultado primario fue una incidencia compuesta de cáncer total invasivo metastásico y fatal, porque el estudio principal VITAL mostró una posible reducción en el cáncer fatal con suplementos de vitamina D y modificación del efecto por índice de masa corporal (IMC; calculado como el peso en kilogramos dividido por la altura en metros al cuadrado) para la reducción total de la incidencia de cáncer en personas con IMC normal, pero no en personas con sobrepeso u obesidad.

 Los análisis secundarios incluyeron el examen del IMC (<25, 25 a <30 y ≥ 30) como modificadores del efecto de las asociaciones observadas.

Entre 25.871 participantes VITAL aleatorizados (51% mujeres; edad media [DE], 67,1 [7,1] años), 1.617 fueron diagnosticados con cáncer invasivo durante un período de intervención medio de 5,3 años (rango, 3,8-6,1 años).

Como se informó anteriormente, no se observaron diferencias significativas para la incidencia de cáncer por brazo de tratamiento. Sin embargo, se encontró una reducción significativa en los cánceres avanzados (metastásicos o mortales) para los asignados al azar a la vitamina D en comparación con el placebo (226 de 12.927 asignados a la vitamina D [1,7%] y 274 de 12.944 asignados a placebo [2,1%]; HR, 0,83 [IC del 95%, 0,69-0,99]; P = 0,04).

Cuando se estratificó por IMC, hubo una reducción significativa para el brazo de vitamina D en casos de cáncer metastásico o fatal incidente entre aquellos con IMC normal (IMC <25: HR, 0.62 [IC 95%, 0.45-0.86]) pero no entre aquellos con sobrepeso u obesidad (IMC 25- <30: HR, 0,89 [IC del 95%, 0,68-1,17]; IMC ≥ 30: HR, 1,05 [IC del 95%, 0,74-1,49]) (P = 0,03 para la interacción por IMC).

Debido a que el cáncer de próstata se asoció con una reducción menor pero no significativa en la incidencia con la suplementación con vitamina D (HR, 0,88; IC del 95%, 0,72-1,07; P = 0,19) y fue el mayor contribuyente a la incidencia total de cáncer, realizamos análisis de sensibilidad excluyendo cáncer de próstata metastásico / fatal.

Los resultados fueron similares (HR, 0,85; IC del 95%, 0,71-1,02; P = 0,08). Los números de casos para los HR específicos del sitio para la mortalidad de mama, próstata, colorrectal y pulmón son demasiado pequeños para ser interpretados.

En este análisis secundario más detallado de VITAL, la vitamina D3 redujo el riesgo de desarrollar cáncer avanzado (metastásico o fatal) entre adultos sin un diagnóstico de cáncer al inicio del estudio. Sin embargo, este efecto protector fue evidente solo para aquellos con un IMC normal. No vimos diferencias en el efecto por raza o niveles de vitamina D iniciales.

Nuestros hallazgos no se deben a un cáncer en particular, porque contribuyó una amplia combinación de cánceres. La eliminación del cáncer de próstata de los análisis no atenuó el efecto observado de la suplementación con vitamina D en el cáncer avanzado, lo que sugiere que los resultados no fueron impulsados únicamente por el cáncer de próstata.

Nuestros hallazgos sugieren que la suplementación con vitamina D puede estar operando a través de un mecanismo general, más que específico del sitio, para reducir el riesgo de cáncer avanzado.

Los primeros 2 ensayos clínicos aleatorios de suplementación con vitamina D3 en pacientes con cáncer fueron mixtos. El ensayo SUNSHINE19 comparó la adición de dosis altas de vitamina D3 (vitamina D3 8000 UI / d durante 2 semanas y 4000 UI / d a partir de entonces) frente a la dosis estándar de vitamina D3 (400 UI / d) junto con la quimioterapia estándar en 139 pacientes con cáncer colorrectal avanzado o metastásico (mediana de seguimiento de 22,9 meses) con una mejora no significativa en la supervivencia libre de progresión (13,0 frente a 11,0 meses; p = 0,07) pero un riesgo reducido de supervivencia libre de progresión o muerte (CRI, 0,74; P = 0,02).

Además, el efecto de la vitamina D3 en dosis altas sobre la mejora de la supervivencia libre de progresión pareció ser mayor entre los pacientes con un IMC más bajo (p = 0,04 para la interacción). Sin embargo, este estudio fue pequeño y sin la suficiente potencia.

El ensayo AMATERASU incluyó a 417 pacientes con cáncer del tracto digestivo en estadíos I a III asignados al azar a vitamina D3 (2000 UI / d) o placebo. La suplementación con vitamina D no produjo una mejora significativa en la supervivencia sin recaídas a los 5 años. Sin embargo, el estudio AMATERASU tuvo un desequilibrio en la asignación del tratamiento por edad, y el análisis post hoc ajustado por edad reveló un beneficio estadísticamente significativo a favor de la suplementación (HR de supervivencia sin recaída, 0,66; IC del 95%, 0,43-0,99).

El metanálisis de ensayos clínicos aleatorios comparó a las personas que tomaron suplementos de vitamina D con las que tomaron un placebo durante al menos 3 años; las personas que tomaron suplementos de vitamina D tenían un 13% menos de riesgo de morir de cáncer que las que tomaron un placebo (p = 0,005), lo que se atribuyó en gran medida a las intervenciones con dosificación diaria (a diferencia de la dosificación en bolo).

Otro metanálisis de los ensayos clínicos de vitamina D mostró que la suplementación con vitamina D redujo el riesgo de muerte por cáncer en un 16%, y la mortalidad por todas las causas fue significativamente menor en los ensayos con suplementación con vitamina D3 en comparación con la suplementación con vitamina D2.

Nuestros hallazgos, junto con los ensayos aleatorizados previos, apoyan la evaluación continua de la suplementación con vitamina D para el cáncer metastásico. Una asociación entre la suplementación con vitamina D y el cáncer metastásico y fatal es biológicamente plausible. Los receptores de vitamina D se expresan ampliamente en todo el cuerpo y la evidencia experimental sugiere que la vitamina D tiene actividad antineoplásica.

La unión de la vitamina D al receptor de vitamina D da como resultado la activación transcripcional y la represión de genes diana, produciendo apoptosis, efectos antiproliferativos,  y efectos inmunomoduladores que pueden contribuir a reducir la enfermedad metastásica y el cáncer fatal.

Un metanálisis de estudios de cohortes prospectivos mostró que una concentración más alta de 25 (OH) D se asoció con un 19% menos de riesgo de mortalidad por cáncer, y el riesgo de mortalidad por cáncer fue 2% menos con cada incremento de 20 nmol / L de concentración de 25 (OH) D.

La prevalencia de la deficiencia de vitamina D es alta en pacientes con cáncer, con un estudio que reporta deficiencia de vitamina D en el 72% de los pacientes con cáncer conocido Los factores de riesgo de deficiencia de vitamina D son comunes en esta población, incluido el sexo femenino, la baja exposición a la luz solar, estar bajo cuidados paliativos, recibir quimioterapia adyuvante o antecedentes de la cirugía gastrointestinal.

Curiosamente, encontramos una modificación significativa del efecto por el IMC. La modificación del efecto no se debió a un mayor poder para detectar un efecto protector en el grupo de IMC normal. El grupo de IMC normal tuvo la tasa absoluta más baja de cáncer (solo el 31% de los cánceres incidentes se produjeron en los participantes con IMC <25). El poder estadístico fue en realidad mayor entre aquellos con IMC elevados.

Una interacción dinámica entre la adiposidad y los mediadores inmunomoduladores o inflamatorios puede contribuir a la respuesta diferencial a la vitamina D3. En la publicación inicial de VITAL, 2000 UI / d de vitamina D se asoció con una menor incidencia total de cáncer entre los participantes con IMC normal (HR, 0,76; IC del 95%, 0,63-0,90), pero no entre los que tenían sobrepeso (HR, 1,04; 95%). % IC, 0,90-1,21) u obesidad (HR, 1,13; 95% IC, 0,94-1,37).

De manera similar, encontramos que los niveles séricos de 25 (OH) D basales no modificaron el efecto de la suplementación con vitamina D sobre la aparición de metástasis / cáncer fatal. Estos resultados son congruentes con el análisis VITAL inicial, en el que la 25 (OH) D inicial no fue un modificador del efecto para el cáncer invasivo total incidente (25 [OH] D

Aunque estos hallazgos podrían deberse al azar, se sabe que la obesidad afecta el eje de la vitamina D. La mayor capacidad de almacenamiento de vitamina D en individuos con obesidad por secuestro de grasa o dilución volumétrica puede resultar en una menor cantidad de vitamina D plasmática.

Sin embargo, en la cohorte general del estudio VITAL, ni los individuos con o sin obesidad tenían deficiencia de vitamina D después de la suplementación con vitamina D. El nivel de hormona paratiroidea, un marcador de la eficacia de la vitamina D, es más alto en los individuos con obesidad en comparación con los delgados en un nivel dado de 25 (OH) D lo cual sería consistente con una desregulación hormonal relacionada con la obesidad y un menor beneficio de la suplementación.

Los niveles bajos de 25-hidroxivitamina D3 (<20 ng / mL) desencadenan un aumento compensatorio en los niveles de la hormona paratiroidea, que acelera la resorción ósea y estabiliza el calcio. Cuando los niveles de vitamina D son deficientes, la suplementación con vitamina D generalmente conduce a una reducción de los niveles séricos de hormona paratiroidea en personas con peso normal. Sin embargo, la dosis de suplementos de vitamina D para la supresión de los niveles de hormona paratiroidea puede diferir en adultos con sobrepeso y obesidad.

Alternativamente, debido a la dilución volumétrica o la disminución de la bioactividad de la vitamina D, las personas con sobrepeso u obesidad pueden requerir dosis más altas para obtener los beneficios del cáncer, de manera análoga a las diferencias de tamaño corporal en los requerimientos de dosis de aspirina. Además, investigaciones previas apuntan a otros mecanismos a través de los cuales la vitamina D la suplementación podría reducir el riesgo de cáncer en participantes con peso normal, pero no en aquellos con sobrepeso u obesidad.

La vitamina D puede modular la actividad de NK; La suplementación con vitamina D en la dieta aumentó la actividad de NK en ratones delgados, pero no en ratones obesos. De manera similar, un estudio informó alteraciones del fenotipo de células NK y subconjunto de células NK deterioradas en individuos obesos frente a individuos delgados.

Nuestro estudio tiene varias fortalezas, incluida una gran muestra de población general con diversidad racial / étnica y geográfica, dosis diaria de vitamina D, altas tasas de seguimiento y adherencia a la toma de píldoras, puntos finales rigurosamente adjudicados, muestras de sangre de referencia y de seguimiento en muchos participantes y alcanzaron niveles medios de 25 (OH) D en el rango objetivo.

Sin embargo, las limitaciones de nuestro estudio merecen consideración. El poder todavía es limitado en este momento, pero estos datos preliminares pueden informar los estudios en curso con vitamina D. Como ensayo de prevención primaria, VITAL estudió 2000 UI por día, pero se podrían considerar dosis más altas para estudios futuros.

La duración media del tratamiento fue de 5,3 años, pero esta es una duración común para los tratamientos adyuvantes utilizados en cánceres, incluido el cáncer de mama. Los ensayos en curso agregarán información con respecto a otras dosis, aunque algunos están usando la dosificación en bolo. Se está realizando un seguimiento de 2 años después de la intervención de nuestra cohorte para capturar eventos posteriores y aumentar el poder estadístico para evaluar los puntos finales.

En resumen, este ensayo clínico aleatorizado de suplementación diaria de altas dosis de vitamina D durante 5 años redujo la incidencia de cáncer avanzado (metastásico o fatal) en la cohorte general de adultos sin un diagnóstico de cáncer al inicio del estudio, con la mayor reducción del riesgo en individuos con peso normal.

Se deben considerar ensayos aleatorios adicionales que se centren en pacientes con cáncer, así como investigaciones del beneficio diferencial por IMC. Incluso si los efectos de la vitamina D fueran modestos, la suplementación con vitamina D en los niveles estudiados es mucho menos tóxica y de menor costo que muchas de las terapias actuales contra el cáncer.

En este ensayo clínico aleatorizado, la suplementación con vitamina D redujo la incidencia de cáncer avanzado (metastásico o fatal) en la cohorte general, con la mayor reducción del riesgo observada en individuos con peso normal.