Las enfermedades cardiovasculares (ECV) y los trastornos y enfermedades psiquiátricas son, según informes de la Organización Mundial de la Salud (OMS), una de las principales causas de discapacidad en el mundo.

Los autores del presente artículo revisaron diferentes meta-análisis que demostraron que pacientes con enfermedad mental, como el trastorno bipolar (TB) o la esquizofrenia (EZ), presentaban un riesgo aumentado de padecer una ECV y mayor riesgo de muerte por la misma que la población general, incluso tomando en consideración factores como la edad, obesidad y tabaquismo.

El uso de polifarmacoterapia -definido como el uso de varios fármacos al mismo tiempo- aumenta el riesgo de posibles interacciones farmacológicas adversas de naturaleza farmacocinética o farmacodinámica.

El objetivo de este estudio fue evaluar la aparición de interacciones farmacológicas adversas entre antipsicóticos (utilizados en el tratamiento de EZ y TB) y medicamentos utilizados en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Los autores mencionan que en todos los pacientes analizados hubo efectos secundarios, los cuales eran atribuidos a la combinación de dichos fármacos.

Los datos sobre las complicaciones relacionadas con las drogas provienen del material del Centro Universitario de Monitoreo y Estudio de los Efectos Adversos Clínicos de las Drogas, en la Clínica de Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad Jagiellonian, en Cracovia.

Se analizaron datos del período del 1 de enero de 2017 al 30 de marzo de 2018. Para determinar la correlación entre el tratamiento farmacológico utilizado y los efectos adversos observados, se realizó un análisis fármaco-epidemiológico y se determinó la relación causa-efecto entre el tratamiento y el cuadro clínico de las complicaciones.

Se analizaron 52 casos de reacciones adversas. La media de fármacos utilizados en el paciente fue de 6 (mín.: 4, máx.: 9). En todos los casos existió una relación causa-efecto probable (n = 41) o cierta (n = 11) entre la incorporación de los fármacos cardíacos al tratamiento farmacológico antipsicótico y la aparición de complicaciones. La edad media en todo el grupo de pacientes fue de 63,13 (DE = 7,07).

El mayor número de interacciones entre fármacos cardíacos y antipsicóticos en el grupo analizado se observó entre los betabloqueantes: atenolol, nebivolol, metoprolol y sotalol (n = 13, 25% de los casos). La reacción adversa más frecuente en este subgrupo fueron arritmias cardíacas (n = 6, aproximadamente el 11,5% de los casos): fibrilación auricular (n = 1, risperidona con atenolol), bradicardia (n = 1, perfenazina con metoprolol) o arritmias ventriculares ( n=1, sertindol con metoprolol y (n = 3), ziprasidona con sotalol.

En esta última combinación, en un caso, se produjo la muerte. La segunda reacción adversa observada entre antipsicóticos y betabloqueantes fue la hipotensión (n=2, clorprotixeno con nebivolol o metoprolol). Un paciente que usaba aripiprazol y metoprolol experimentó una convulsión. La edad media en el subgrupo de pacientes que utilizaron betabloqueantes fue de 63,62 años (DE = 5,87).

Los efectos adversos se debieron a efectos secundarios farmacocinéticos, farmacodinámicos o efectos agregados. El metoprolol cuando se usó en combinación con aripiprazol, clozapina, perfenazina o sertindol inhibió significativamente el metabolismo de los antipsicóticos en el citocromo P450 de isoenzima CYP2D6. El efecto fue un aumento en la concentración del antipsicótico en la sangre seguido de un aumento en el riesgo de efectos secundarios y toxicidad.

De este manera produjo bradicardia cuando se usó junto con perfenazina, arritmias ventriculares cuando se combinó con sertindol, generó un aumento de la salivación y una disminución del umbral convulsivo con aripiprazol, y mioclonías y retención de orina con clozapina.

Los pacientes que usaron clorprotixeno concomitantemente con metoprolol o nebivolol mostraron hipotonía/hipotensión. El mecanismo de estas interacciones probablemente consistió en la intensificación del efecto hipotensor de los betabloqueantes por el clorprotixeno, un antipsicótico que tiene un efecto de bloqueo α.

La combinación de otro betabloqueante, atenolol y risperidona provocó que un paciente desarrollara fibrilación auricular. Como posible mecanismo, se identificó el agravamiento de los efectos secundarios de ambos fármacos, al igual que en las arritmias ventriculares observadas en tres pacientes que usaron ziprasidona y sotalol.

Otro gran grupo de interacciones fue entre antipsicóticos y estatinas (n = 12, aproximadamente el 23% de los casos). En 11 casos, los efectos de la interacción fueron trastornos musculares, es decir, mialgia, miopatía o creatina quinasa elevada. Se observó la interacción de atorvastatina con haloperidol (n = 1), quetiapina (n = 3) y risperidona (n = 1) y simvastatina con quetiapina (n = 5) y risperidona (n = 2). La edad media en este grupo fue de 58,92 años (DE = 8,41).

El mecanismo potencial de interacción podría ser la competencia de ambos fármacos por el sitio activo de la isoenzima CYP3A4 y en consecuencia el aumento del nivel de estatinas séricas y los efectos indeseables por parte del sistema muscular.

Los autores destacan que un caso de interacción entre atorvastatina y quetiapina, provocó edema de miembros inferiores. Otro caso, en el que se agregó  simvastatina a la terapia con risperidona indujo un nivel elevado de estatinas séricas seguido de rabdomiólisis y un síndrome compartimental en el miembro inferior.

Se observaron un total de 11 interacciones (n = 11, aproximadamente 21%) en pacientes que usaban antipsicóticos y fármacos antiarrítmicos como amiodarona (fármaco antiarrítmico de clase III de Williams), flecainida o propafenona (clase Ic). Hubo seis casos de interacciones que involucran a la amiodarona.

En el caso de la interacción farmacológica con aripiprazol o clozapina, la amiodarona inhibe la actividad del CYP 2D6 y, en consecuencia, se inhibió el metabolismo antipsicótico, lo que provocó síntomas extrapiramidales, acatisia y temblor (para el aripiprazol) y sialorrea, acatisia, temblor, hipertermia (para clozapina).

Otras dos interacciones de la amiodarona, con ziprasidona o asenapina, cuyo mecanismo probablemente fue la suma de los efectos secundarios de los fármacos, provocó la aparición de arritmias ventriculares.

Las interacciones observadas de propafenona probablemente resultaron por inhibición de las isoenzimas del citocromo P450 por este fármaco antiarrítmico. La combinación con clozapina resultó en la inhibición del metabolismo de este fármaco a nivel de CYP1A2 y la aparición de salivación intensa en un paciente. Mientras que se han descrito tres interacciones de propafenona con olanzapina, que parece estar respaldada por la inhibición por propafenona de las isoenzimas CYP1A2 y CYP2D6, lo que resultó en ginecomastia, galactorrea, acatisia y priapismo.

Otro fármaco antiarrítmico, la flecainida en combinación con olanzapina, provocó pancreatitis en un paciente. La inhibición de la isoenzima CYP2D6 por flecainida también es un mecanismo probable aquí.

Seis casos han sido relacionados con combinaciones de fármacos del grupo de bloqueantes de los canales de calcio (BBC) con antipsicóticos (n = 6, aproximadamente 11,5% de los casos): dos interacciones de verapamilo, dos de diltiazem y una de amlodipina y lercanidipino.

Hubo dos casos de interacciones de haloperidol en personas que usaban amlodipina o lercanidipino. La fuente de estas interacciones fue probablemente la inhibición del metabolismo de BCC por el haloperidol, el cual inhibe la actividad de la isoenzima CYP3A4. Por lo tanto, el efecto de la interacción fue la gravedad de la actividad del BCC y la aparición de hipotensión.

Hubo dos casos de interacciones que implican diltiazem. Cuando este medicamento se combinó con quetiapina, el paciente desarrolló visión borrosa, y colapso con posterior fractura del cuello femoral. En otro paciente, la interacción entre diltiazem y sertindol probablemente fue responsable de la aparición de arritmias ventriculares.

Para ambas interacciones, el mecanismo propuesto es el efecto inhibidor de diltiazem sobre CYP3A4 y, en consecuencia, la caída en el metabolismo de quetiapina y sertindol. El mecanismo análogo probablemente subyace a otras interacciones descritas: verapamilo con quetiapina.

Con alta probabilidad, la inhibición del metabolismo de la quetiapina por el verapamilo condujo al síndrome de piernas inquietas del paciente. En cambio, la interacción de verapamilo con risperidona podría deberse a la combinación de ambos fármacos y a la agregación de los efectos secundarios, resultando en bradicardia.

Los diez casos restantes de interacciones están relacionados con medicamentos cardíacos distintos de los betabloqueantes, las estatinas, los antiarrítmicos y los bloqueantes de los canales de calcio.

En cinco pacientes, hubo una interacción entre la doxazosina y los antipsicóticos; la suma del efecto alfa bloqueante de la doxazosina con pernazina, promazina o risperidona se asoció con la aparición de hipotensión, a veces adicionalmente con mareos y caídas.

Se indicó un caso de interacción entre haloperidol y el anticoagulante oral dabigatrán, que resultó en una disminución de la eficacia del dabigatrán y la aparición de trombosis periférica.

Dos interacciones se relacionaron con el uso de ivabradina -un medicamento multifuncional con bloqueo selectivo del canal seno-vestibular, utilizado para tratar la cardiopatía isquémica- donde muy probablemente debido a la competencia por la misma isoenzima (CYP3A4), se inhibió el metabolismo de los antipsicóticos. Esto se asoció con la aparición de fiebre en un paciente que usó clozapina y visión borrosa, colapso y la consiguiente fractura del cuello femoral en una persona que tomó quetiapina.

En el caso de la combinación de risperidona con clozapina, el agravamiento de los efectos secundarios en un paciente desencadenó hipotensión. Un mecanismo análogo fue probablemente responsable de la aparición de fibrilación auricular en un paciente tratado con risperidona y losartán.

Los autores mencionan que hasta el momento, ninguna de las interacciones mencionadas anteriormente entre los fármacos cardíacos y los antipsicóticos se ha descrito en la literatura.

• Debido a la coexistencia de enfermedades mentales como el trastorno bipolar y la esquizofrenia con enfermedad cardiovascular, el uso de antipsicóticos con fármacos cardíacos es un fenómeno frecuente.
   
• Las decisiones clínicas deben ir precedidas de un análisis detallado de la relación riesgo-beneficio para buscar combinaciones de fármacos lo más seguras posible.