El ACE2 soluble recombinante humana (hrsACE2) se muestra prometedora para el tratamiento de COVID19 grave
El primer paciente grave con COVID-19 fue tratado con éxito con ACE2 soluble recombinante humano (hrsACE2), con la rápida desaparición del coronavirus del suero, la cavidad nasal y los pulmones, y una reducción de los niveles de citocinas inflamatorias.
Un estudio reciente de Zoufaly et al. publicado en The Lancet Respiratory Medicine describe datos alentadores del primer paciente grave con COVID-19 tratado con éxito con la enzima convertidora de angiotensina-2 soluble recombinante humana (hrsACE2). El documento publicado sobre el tratamiento aporta datos de una respuesta inmune adaptativa, la desaparición de la virus rápidamente del suero, la cavidad nasal y los pulmones, y una reducción de los niveles de citocinas inflamatorias que son fundamentales para la patología de COVID-19. En particular, el uso de hrsACE2 no impidió la generación de anticuerpos neutralizantes, lo que condujo a una mejora clínica significativa del paciente tratado.
La propagación pandémica del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus-2 (SARS-CoV-2) es responsable de más de un millón de muertes por COVID-19. Por lo tanto, conocimientos importantes sobre la fisiopatología viral pueden facilitar la búsqueda de una vacuna y una opción de tratamiento eficaces. Además de encontrar inhibidores de la replicación viral, otra estrategia es bloquear la diana celular del virus, la enzima convertidora de angiotensina-2 (ACE2).
El ACE2 es un receptor diana crucial del SARS-CoV-2, que juega un papel vital en la patogénesis de COVID-19, ya que permite la entrada del virus en las células diana (Fig. 1). La afinidad de unión entre ACE2 y el dominio de unión al receptor (RBD) de la glicoproteína de pico del SARS-CoV-2 es de 10 a 20 veces mayor en comparación con el RBD del SARS-CoV, que probablemente sustenta la mayor patogénesis de las Infecciones por SARS-CoV2.
La ACE2 es una proteína transmembrana conocida típicamente por su actividad carboxipeptidasa y su papel fisiológico en el sistema renina-angiotensina. La ECA2 hidroliza la angiotensina II a su metabolito, la angiotensina 1-7 y la angiotensina I a la angiotensina 1-9 para proteger varios tejidos de lesiones (fig. 1). La ECA2 se expresa en varios órganos humanos a niveles variables. Se expresa en gran medida en los pulmones (en la superficie de las células epiteliales alveolares de tipo II), el corazón (en las células del miocardio, las células endoteliales vasculares coronarias y el músculo liso vascular), el riñón (en las células del túbulo proximal) y el intestino delgado (en el enterocitos).
Diagrama esquemático del sistema renina-angiotensina y el tratamiento terapéutico propuesto para COVID-19 dirigido al mecanismo de entrada viral del SARS-CoV-2. (Izquierda) El dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína de pico de SARS-CoV-2 se une a ACE2, lo que permite la entrada e infección de la célula huésped. TMPRSS2 indica serina 2 de proteasa transmembrana (centro) El papel fisiológico de ACE2 en el sistema renina-angiotensina y su efecto protector sobre los órganos.
Mientras que la ACE2 unida a la membrana puede mediar la entrada celular del SARS-CoV-2, una forma soluble modificada genéticamente de la ACE2, llamada hrsACE2, puede disminuir la entrada celular del SARS-CoV-2 que compite por la ACE2 unida a la membrana. APN001 es un hrsACE2 diseñado por Apeiron Biologics para imitar la enzima humana ACE2. Como tal, puede disminuir la entrada celular del SARS-CoV-2 para minimizar la lesión pulmonar y la disfunción de múltiples órganos (Fig. 1).
El apoyo experimental para esta idea teórica proviene de estudios in vitro que muestran que hrsACE2 reduce el crecimiento viral del SARS-CoV-2 en un factor de 1000 a 5000 en cultivos celulares, vasos sanguíneos humanos diseñados y organoides renales. Hasta la fecha, hrsACE2 ha se ha documentado que es seguro y tolerable en 89 voluntarios sanos en estudios de fase I y pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda en estudios clínicos de fase II. El APN01 como agente terapéutico prometedor contra COVID-19 tiene un potencial atractivo y una sólida base científica subyacente.
Aquí, Zoufaly y sus colegas describieron el caso de una mujer de 45 años que fue hospitalizada con una historia de 7 días de tos, fatiga, dolores musculares, fiebre y falta de aire severa, además de una historia de 4 días de náuseas y diarrea. Se le diagnosticó COVID-19 mediante una reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) de un hisopo nasofaríngeo. Tras este diagnóstico, fue tratada con hidroxicloroquina y el anticoagulante nadroparina. Este tratamiento fue ineficaz y no proporcionó ningún cambio clínico en la condición del paciente y las radiografías de tórax mostraron opacidades en vidrio esmerilado bilaterales, multifocales y periféricas crecientes.
Nueve días después del inicio de los síntomas, el paciente recibió hrsACE2 dos veces al día durante 5 minutos mediante infusión intravenosa. La administración de hrsACE2 se continuó según lo programado durante 7 días y fue bien tolerada sin efectos secundarios claros relacionados con el fármaco. Después de la primera dosis de hrsACE2 se observó una marcada reducción de los niveles séricos de angiotensina II con aumentos concomitantes de angiotensina 1-7, angiotensina 1-9 y su metabolito angiotensina 1-5. Estos cambios se mantuvieron durante el período de observación. Se observó una actividad significativa de ACE2 7 días después de la administración de la última dosis de hrsACE2.
Además, disminuciones marcadas en las concentraciones de citocinas críticas implicadas en la patología de COVID-19 para incluir interleucina IL-6, quimiocina IL-8, así como el receptor soluble para el producto final de glicación avanzada, el marcador de inflamación ferritina, factor de necrosis tumoral α. , se observaron proteína D tensioactiva, proteína C reactiva y angiopoyetina 2.
El número de copias de SAR-CoV-2 disminuyó drásticamente de 32.000 copias por ml 2 días antes de la administración de hrsACE2 a 2.500 y 270 copias por ml después del primer y segundo día de tratamiento con hrsACE2, respectivamente, con una rápida eliminación del plasma del paciente durante la administración diaria. pruebas hasta el final del período de observación. Además, la inyección de hrsACE2 no redujo la generación de anticuerpos IgA e IgG anti-SARS-CoV-2. Los niveles de angiotensina II volvieron a los niveles previos al tratamiento dentro de las 48 h posteriores al cese de hrsACE2, coincidiendo con los datos previos sobre su vida media en humanos.5 El día 57, el paciente fue dado de alta del hospital después de una mejoría clínica significativa.
Si bien es prometedor, debemos tener en cuenta que esto representa una sola observación.
No obstante, los resultados, en este caso, demuestran claramente que el SARS-CoV-2 desapareció rápidamente del suero y gradualmente de la cavidad nasal y los pulmones después del tratamiento con hrsACE2. Se desconoce si esta marcada reducción de la carga viral refleja el efecto de hrsACE2 o el curso natural de la enfermedad en este paciente. Más importante aún, el uso de hrsACE2 no redujo la generación de anticuerpos neutralizantes.
Se observaron datos similares en un segundo paciente con síntomas graves de COVID-19 que recibió dos dosis de hrsACE2 durante 1 día. En este segundo paciente se observó una rápida reducción de la carga viral en suero junto con la generación de anticuerpos antivirales. Además de reducir la carga viral en el sistema respiratorio, hrsACE2 también puede tener un papel importante en la desaceleración o incluso en la prevención de la propagación sistémica del virus desde los pulmones a otros órganos, para incluir posiblemente la reducción de los ataques del SARS-CoV-2 en el revestimiento de los vasos sanguíneos.
Al igual que con cualquier fármaco emergente, se requiere más investigación para revelar todo el potencial de hrsACE2 como una herramienta terapéutica sólida, pero las observaciones clínicas iniciales son prometedoras.