La enfermedad de Alzheimer es el tipo más común de demencia, y representa aproximadamente el 60-80% de los casos. El mayor factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer es la edad avanzada, y se proyecta que el número de casos en los EE. UU. y en todo el mundo aumentará notablemente en los próximos años debido al envejecimiento de la población mundial.

Los primeros síntomas de la enfermedad de Alzheimer incluyen dificultad para recordar conversaciones recientes, nombres o eventos, así como apatía y depresión; los síntomas posteriores incluyen problemas de comunicación, desorientación, confusión, falta de juicio, cambios de comportamiento y, en última instancia, dificultad para hablar, tragar y caminar. Además de la morbilidad y la mortalidad, la enfermedad de Alzheimer está asociada con una carga económica y social considerable.

Las opciones de tratamiento farmacológico en la enfermedad de Alzheimer incluyen inhibidores de la colinesterasa y memantina, aunque la investigación en el desarrollo de nuevos agentes está en curso. La memantina es un antagonista del receptor de N-metil-daspartato (NMDA) no competitivo que está aprobado para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de moderada a grave, solo o en combinación con inhibidores de la colinesterasa.

La memantina de liberación inmediata (LI) ha estado disponible en numerosos países durante más de una década y se administran por vía oral dos veces al día a una dosis diaria total máxima recomendada de 20 mg / día.

Varios ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo evaluaron la eficacia de la memantina LI en pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave, como monoterapia y / o en combinación con el inhibidor de la colinesterasa donepecilo.

Las dosis más bajas de memantina LI (cápsulas de 7, 14 y 21 mg) también están disponibles, principalmente para el período de titulación de la dosis inicial.

La memantina LP proporciona una dosis diaria total más alta que el régimen de memantina LI recomendado, pero las implicaciones clínicas no están claras, ya que no han sido evaluados en un ensayo comparativo. Este artículo revisa la farmacología, la eficacia clínica y el perfil de tolerabilidad de las cápsulas de memantina LP (28 mg una vez al día) disponibles en los EE. UU.

La fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer es compleja y no se ha aclarado por completo, pero la desregulación de la señalización de glutamato y su excitotoxicidad resultante en los receptores NMDA, que juegan un papel importante en la cognición y la memoria, parecen ser factores contribuyentes.

Con una afinidad de baja a moderada, antagonista no competitivo del receptor NMDA no dependiente de voltaje (canal abierto) que se une preferentemente a los canales catiónicos operados por el receptor NMDA, la memantina modularía los efectos patológicos del glutamato en la enfermedad de Alzheimer, facilitando así la función normal.

En la enfermedad de Alzheimer se cree que la presencia de glutamato y β-amiloide produce una estimulación de bajo nivel que disminuye el potencial de membrana, lo que resulta en un 'ruido de fondo' de estimulación en reposo. Bajo tales condiciones patológicas, la memantina bloquea el canal del receptor NMDA, reduciendo así el "ruido de fondo" de la señalización disfuncional de glutamato.

Cuando hay altos niveles de glutamato transitoriamente presentes (es decir, cuando llega una señal fisiológica), la memantina se disocia del receptor NMDA y permite la neurotransmisión normal. Además de facilitar los procesos normales de señalización de glutamato, la memantina también parece proteger a las neuronas de la excitotoxicidad de la estimulación excesiva de glutamato.

Los estudios in vitro indican que la memantina también tiene efectos antagónicos en el receptor 5-HT3 de serotonina, al que se une con una potencia similar a la del receptor NMDA.

Además, tiene un efecto antagonista más modesto en los receptores nicotínicos de acetilcolina, al que se une con una potencia de un sexto a un décimo del receptor NMDA. La memantina no afecta la inhibición reversible de la acetilcolinesterasa por donepecilo o galantamina in vitro.

No hubo diferencias en la exposición a la memantina (Cmáx o AUC) cuando la memantina LP se administró con o sin alimentos o cuando la cápsula se tragó intacta en comparación con el momento en que se tomó el contenido de la misma. El volumen medio de distribución de memantina es de 9-11 L / kg y la unión a proteínas plasmáticas es del 45%.

Aunque la memantina sufre un metabolismo hepático parcial, las isoenzimas del citocromo P450 (CYP) no juegan un papel importante. Hay tres metabolitos principales que tienen una actividad antagonista mínima del receptor NMDA. Cerca del 48% de la dosis administrada se elimina por la orina sin cambios.

El clearance renal implica la secreción tubular activa moderada por la reabsorción tubular dependiente del pH. Se reduce en aproximadamente un 80% en condiciones de orina alcalina a pH 8, lo que puede tener implicancias clínicas en pacientes con infecciones del tracto urinario (ITU). La vida media de eliminación (t½) de la memantina es de aproximadamente 60-80 h.

En comparación con voluntarios sanos con función renal normal, la media t½ aumentó en 18, 41 y 95% en sujetos con insuficiencia renal leve (CLCR [50 a 80 ml / min), moderada (CLCR 30–49 ml / min) o grave (CLCR 5–29 ml / min) respectivamente.

Para pacientes con insuficiencia renal grave, se recomienda una dosis más baja de memantina LP de 14 mg una vez al día. En individuos con insuficiencia hepática moderada la t½ fue aproximadamente un 16% más larga en comparación con sujetos sanos con función hepática normal.

En general, la memantina tiene una baja propensión a las interacciones farmacológicas. Cuando se administró concomitantemente con donepecilo, no hubo efecto sobre la farmacocinética de ninguno de los fármacos.

Estudios in vitro indican que no se espera que la memantina afecte la farmacocinética de los fármacos metabolizados por CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1 o 3A4 / 5. Del mismo modo, no se espera que los medicamentos que son inductores o inhibidores de las isoenzimas CYP interactúen con la memantina.

En teoría, podría haber interacciones entre la memantina y otras drogas eliminadas por la secreción tubular que usan el mismo sistema catiónico renal (por ejemplo, hidroclorotiazida y triamtereno), aunque no se han observado interacciones clínicamente significativas hasta la fecha.

En condiciones de orina alcalina (por ejemplo, infecciones urinarias), podría acumularse el medicamento si el pH de la orina aumenta con medicamentos como los inhibidores de la anhidrasa carbónica o el bicarbonato de sodio.

> Prueba de fase III

La eficacia de memantina LP 28 mg una vez al día se demostró en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave que se estabilizaron y continuaron recibiendo su terapia inhibidora de colinesterasa actual.

El ensayo de fase III incluyó a 677 pacientes con un diagnóstico de demencia de tipo Alzheimer y una puntuación de 3–14 en el Mini-Mental State Examination (MMSE) en el momento del examen que fueron aleatorizados para recibir memantina LP una vez al día (n = 342) o placebo (n = 335) durante 24 semanas. En el momento de la aleatorización (es decir, el valor inicial), el rango de puntuación MMSE fue de 3–17.

La memantina LP se inició con una dosis de 7 mg una vez al día y se tituló gradualmente hasta una dosis objetivo de 28 mg una vez al día durante las primeras 4 semanas. Los pacientes debían tolerar una dosis mínima de 21 mg una vez al día en la semana 8 para continuar en el estudio.

Los puntos finales coprimarios del ensayo fueron el cambio en la puntuación de la línea de base al punto final en la batería de discapacidad severa (SIB), para evaluar los efectos del tratamiento en la cognición, y la puntuación del punto final en la escala de Impresión en la Entrevista al Clínico y a la Persona Encargada del Cuidado del Paciente (CIBIC-Plus), para evaluar los efectos del tratamiento en el estado clínico global.

Los resultados secundarios incluyeron medidas de comportamiento, funcionamiento diario y capacidad de procesamiento semántico. La mayoría de las medidas de resultado se evaluaron en términos del cambio en la puntuación desde el inicio hasta la semana 24 en la población por intención de tratar (PIT), utilizando el último enfoque de observación realizada (LOCF). Las escalas de evaluación se administraron a intervalos regulares durante el período de estudio de 24 semanas.

La memantina LP fue superior al placebo en el SIB y CIBIC-Plus (puntos finales coprimarios), lo que demuestra su eficacia en esta población de pacientes.

La memantina LP también logró mejoras significativamente mayores en el Inventario Neuropsiquiátrico (NPI), que evalúa el comportamiento, y la prueba de fluidez verbal (VFT), que evalúa la capacidad de procesamiento semántico. La diferencia entre los grupos no alcanzó significación estadística.

> Respuesta por gravedad de la enfermedad

La adición de memantina LP a los inhibidores de colinesterasa oral se asoció con mejoras estadísticamente significativas en la cognición, el comportamiento y el estado global en comparación con la adición de placebo (es decir, monoterapia con inhibidores de colinesterasa) en un amplio rango de severidad de la enfermedad, según lo evaluado por las puntuaciones MMSE al inicio del estudio.

El análisis también mostró diferencias significativas entre los grupos en la función y la fluidez verbal a favor de la memantina LP sobre el placebo, aunque en rangos más estrechos de puntajes MMSE iniciales. Se demostraron mejoras significativas (p < 0.05) con memantina LP en comparación con placebo en la semana 24 en las medidas cognitivas (SIB), de comportamiento (NPI) y del estado clínico global (CIBIC-Plus).

La memantina ER también se asoció con mejoras significativas (p < 0.05) en la función diaria (evaluada por ADCS-ADL19) en pacientes con enfermedad más grave (MMSE 4–9) y en la fluidez verbal en aquellos con enfermedad moderada (MMSE 10–14).

> Análisis de respuesta y respuesta a través de múltiples resultados

Los resultados de un análisis que evalúa las respuestas a través de múltiples resultados, incluidas las medidas de cognición (SIB), función (ADCS-ADL19), comportamiento (NPI) y estado global (CIBIC-Plus), sugieren que la memantina LP puede proporcionar efectos beneficiosos en múltiples dominios clínicos simultáneamente, más notablemente cuando se mejoran la cognición y la función y cuando se observan niveles relativamente altos de mejora.

Para el nivel de respuesta que indica una mejoría clínicamente notable, la memantina LP fue superior al placebo para la combinación de dos medidas de ADCS-ADL19 / NPI y para las combinaciones de tres medidas de ADCS-ADL19 / NPI / SIB y ADCS-ADL19 / SIB / CIBIC-Plus.

> Eficacia acumulativa en el tiempo

Los resultados mostraron que la memantina LP se asoció con beneficios acumulativos en múltiples dominios clínicos.

Al comparar los dos grupos de tratamiento para los valores medios de AUC desde el inicio hasta la semana 24 para cada una de estas medidas, la memantina LP se asoció con beneficios estadísticamente significativos del 88% (p = 0.014) para SIB, 133% (p = 0.019) para CIBIC- Además, 109% (p < 0.001) para NPI y 139% para VFT (p = 0.014); Los resultados no fueron estadísticamente significativos para ADCS-ADL19.

> Efecto sobre la cognición

En un análisis post hoc centrado en la cognición, la memantina LP se asoció con mejoras estadísticamente significativas (p < 0.05) para seis de nueve dominios SIB individuales (memoria, lenguaje, atención, praxis, orientación y construcción, pero no interacción social, capacidad visoespacial y orientarse al nombre), así como las tres subescalas cognitivas de orden superior de memoria, lenguaje y praxis (combinaciones agregadas de dominios), en comparación con placebo.

Otro análisis mostró que los beneficios de la memantina LP en la cognición (evaluada mediante el instrumento SIB) se observaron ya en la semana 8, y la memantina LP se asoció con una mejora cognitiva sostenida en la semana 24.

> Efecto sobre el comportamiento

Los análisis post hoc centrados en los beneficios conductuales de la memantina ER (evaluada por NPI) incluyen una evaluación de los efectos en un rango de severidad de la enfermedad y una evaluación de los efectos sostenidos. En el primero, los pacientes se dividieron en subgrupos de gravedad de la enfermedad de acuerdo con las puntuaciones iniciales de MMSE .

Las puntuaciones medias de NPI basales indicaron un leve grado de deterioro del comportamiento en ambos grupos de tratamiento.

En todos los subgrupos, la memantina LP se asoció con mejoras de 2.7–3.1 puntos en las puntuaciones totales de NPI, y las diferencias entre grupos alcanzaron significación estadística para las puntuaciones MMSE iniciales de 7 (p <  0.05), 8, (p <  0.05), 9 (p <  0.01), 10 (p <  0.01), 11 (p <  0.001), 12 (p <  0.01), 13 (p <  0.01) y 14 (p <  0.05).

El otro análisis demostró una mejora sostenida del comportamiento con memantina ER, según lo evaluado por los cambios desde el inicio en las puntuaciones de NPI en varios puntos de tiempo. Se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos a favor de la memantina LP sobre el placebo en las mejoras de la puntuación NPI en las semanas 12 (p = 0.05), 18 (p = 0.01) y 24 (p  0.01).

> Efecto sobre el lenguaje y la comunicación

Los pacientes que recibieron memantina LP tuvieron un rendimiento significativamente mejor en algunos artículos relacionados con el lenguaje del SIB que aquellos que recibieron placebo en el ensayo de fase III. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos para el cambio en la puntuación de comunicación funcional.

> Efecto sobre las habilidades funcionales

La memantina LP puede estar asociada con mejoras en las actividades de la vida diaria (AVD) relacionadas con el procesamiento de nivel superior. La memantina LP demostró una ventaja estadísticamente significativa sobre el placebo para tres de los diecinueve ítems individuales en el análisis de casos observados: comer (p = 0.027), limpiar la tabla (p = 0.015) y encontrar pertenencias (p = 0.030).

El análisis LOCF no confirmó estos hallazgos, aunque se mostró superioridad estadística (p < 0.05) de memantina LP para comer, limpiar una mesa y conversar cuando se utilizó el enfoque MMRM. En el análisis del factor ADL, la memantina LP se asoció con una ventaja estadísticamente significativa (p = 0.014) en la subescala para funciones de nivel superior, que incluía usar un teléfono, conversar, limpiar una mesa, encontrar pertenencias, obtener una bebida y tirar la basura. Los análisis de sensibilidad utilizando los enfoques LOCF y MMRM confirmaron este hallazgo.

Análisis agrupados

Entre los principales hallazgos de estos análisis se encuentra que la terapia con memantina más inhibidor de colinesterasa estabilizó o mejoró los niveles bajos o moderados de agitación / agresión (evaluados por NPI) en comparación con la monoterapia con inhibidor de colinesterasa o placebo.

Además, la adición de memantina a la terapia con inhibidores de la colinesterasa proporcionó mejoras significativas en una variedad de síntomas neuropsiquiátricos (evaluados por NPI), y la adición de memantina a la terapia de donepecilo en curso se asoció con una ventaja significativa sobre la monoterapia con donepecilo para varios item en el ADCS- ADL19, que sugiere mejoras en las actividades básicas e instrumentales de la vida diaria.

La memantina LP fue generalmente bien tolerada en el ensayo. Se informaron eventos adversos emergentes del tratamiento en el 62.8% de los pacientes en el grupo de memantina LP y en el 63.9% de los del grupo de placebo.

Los eventos adversos más comunes fueron dolor de cabeza, diarrea y mareos. Además, se informaron depresión, aumento de peso corporal, estreñimiento, somnolencia, dolor de espalda y dolor abdominal con al menos el doble de frecuencia en el grupo de memantina LP en comparación con el grupo de placebo.

La única anormalidad de laboratorio que ocurrió en al menos el doble de memantina LP que los receptores de placebo fue hemoglobina baja (2.4 vs. 1.1%). En los grupos respectivos, 9.9 y 6.3% de los pacientes se retiraron del estudio debido a eventos adversos. En el grupo de memantina LP, el evento adverso más común que condujo a la interrupción de la terapia fue mareos (1.5% de los pacientes).

Los eventos adversos informados son generalmente similares a los informados con memantina IR en ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo en pacientes con demencia, en los que los mareos, el dolor de cabeza, la confusión y el estreñimiento fueron los eventos adversos más comunes (incidencia ≥5% y mayor que el placebo).

Las cápsulas de memantina LP (7, 14, 21 y 28 mg) se administran por vía oral una vez al día y se pueden tomar con o sin alimentos. La dosis inicial recomendada es de 7 mg una vez al día y la dosis debe aumentarse en incrementos de 7 mg a la dosis de mantenimiento recomendada de 28 mg una vez al día, que también es la dosis máxima recomendada.

El intervalo mínimo entre los aumentos de dosis es de 1 semana y la dosis solo debe aumentarse si el régimen anterior fue bien tolerado. Para hacer la transición a los pacientes de memantina LI 10 mg dos veces al día a memantina LP 28 mg una vez al día debe comenzar el día siguiente a la última dosis de memantina IR 10 mg. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

Para pacientes con insuficiencia renal grave (CLCR 5–29 ml / min), la dosis recomendada de mantenimiento (y máxima) es de 14 mg una vez al día. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada

La memantina se ha utilizado en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer durante más de una década y es una opción de tratamiento bien establecida. Las supuestas ventajas de la memantina LP sobre la formulación anterior incluyen un régimen de dosificación más conveniente y una cantidad diaria de tomas más baja que puede mejorar la adherencia a la terapia; además, las cápsulas pueden abrirse y el contenido puede mezclarse con puré de manzana para pacientes que tienen dificultad para tragar.

Los datos farmacocinéticos indican una mayor exposición al fármaco con memantina LP 28 mg una vez al día en comparación con memantina IR 10 mg dos veces al día, y la liberación lenta del fármaco de la formulación LP puede haber contribuido a la frecuencia relativamente baja de eventos adversos.

Las opciones de tratamiento farmacológico para la enfermedad de Alzheimer se limitan actualmente a inhibidores de colinesterasa y memantina. Estos medicamentos pueden proporcionar una mejora sintomática en la enfermedad de Alzheimer, pero no proporcionan efectos modificadores de la enfermedad.

En general, la selección de la terapia farmacológica para pacientes con enfermedad de Alzheimer debe basarse en una evaluación individualizada y teniendo en cuenta la tolerabilidad, la facilidad de administración y el costo, ya que la efectividad de estos medicamentos varía de persona a persona y no hay pruebas sólidas a favor de uno agente sobre otro en términos de eficacia.

Sin embargo, los ensayos a corto plazo en pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave generalmente indican que la terapia combinada con memantina más inhibidores de colinesterasa proporciona un mayor beneficio que los inhibidores de colinesterasa solos, como se demostró en el ensayo de fase III con memantina LP.

La adición de memantina LP 28 mg una vez al día al tratamiento con inhibidores de la colinesterasa en pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave se asoció con mejoras modestas pero estadísticamente significativas en las medidas de cognición (SIB) y el estado clínico global (CIBIC-Plus ), que fueron los puntos finales coprimarios del estudio.

La terapia complementaria con memantina LP también fue estadísticamente superior al placebo (es decir, la monoterapia con colinesterasa) en las medidas de comportamiento (NPI) y fluidez verbal (VFT). El análisis post hoc mostró efectos del tratamiento durante todo el curso del ensayo. Varios otros análisis post hoc proporcionaron información adicional, como evaluaciones detalladas de los efectos del tratamiento sobre la cognición, el comportamiento, la función y el lenguaje y la comunicación, así como la respuesta al tratamiento por gravedad de la enfermedad.

Estos datos, así como una evaluación prospectivamente definida de la eficacia del tratamiento en el subgrupo de pacientes que reciben donepecilo, respaldan y amplían los hallazgos del ensayo clave de fase III. En el único análisis de costo-efectividad centrado en la formulación más reciente, la adición de memantina ER a la terapia con inhibidores de colinesterasa fue menos costosa y más efectiva que la monoterapia con inhibidores de colinesterasa en pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a severa.

Aunque el ensayo de fase III con memantina LP como terapia complementaria para los inhibidores de colinesterasa fue relativamente corto (aproximadamente 6 meses de duración), los beneficios a largo plazo de la terapia combinada con memantina LI y los inhibidores de colinesterasa se han demostrado en varios estudios observacionales en pacientes con probable Enfermedad de Alzheimer.

Un estudio (n = 943) mostró que la terapia combinada extendió el tiempo de ingreso a un hogar de ancianos en comparación con la monoterapia con colinesterasa o sin farmacoterapia. Además, el tratamiento persistente con inhibidores de la colinesterasa y / o memantina ralentizó la progresión de la enfermedad clínica evaluada mediante múltiples medidas de resultado cognitivas, funcionales y globales en otro análisis.

La memantina se ha utilizado durante más de una década en el manejo de pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave, y las cápsulas de memantina LP (dosis de mantenimiento / dosis máxima de 28 mg una vez al día) estuvieron disponibles más recientemente en los EE. UU. para esta indicación.

La eficacia y la tolerabilidad de la memantina LP 28 mg una vez al día se demostró en un gran ensayo multicéntrico de fase III. No está claro si la memantina LP 28 mg una vez al día, con su régimen más conveniente y una dosis diaria total más alta, ofrece ventajas clínicas sobre la memantina LI 10 mg dos veces al día, ya que no se ha evaluado en un ensayo clínico comparativo.