Un nuevo síndrome hereditario de arritmia cardíaca ha sido descubierto por un equipo de cardiólogos del Hospital Universitario de Copenhague Rigshospitalet, con la ayuda de bioinformáticos de la Universidad Técnica de Dinamarca y de la Universidad de Copenhague (DTU y UCPH, por sus siglas en inglés).

El síndrome se diagnosticó por primera vez en una familia danesa y, más tarde, también en otras cuatro. En las cinco familias se observó un ritmo cardíaco anormal observado en los electrocardiogramas y problemas relacionados con la frecuencia cardíaca. De hecho, en algunos casos la enfermedad causó muerte súbita.

Para identificar el síndrome, el investigador español José María González-Izarzugaza y Søren Brunak, ambos expertos de las instituciones danesas, han analizado los datos genómicos de las familias para determinar la composición de su material genético.

Al mapear los genes de un paciente se podrá determinar si la persona está predispuesta a desarrollar la enfermedad cardíaca recién descubierta

Para ello, los científicos han utilizado una de las supercomputadoras más grandes del mundo, Computerome, que se encuentra en la DTU. Los resultados acaban de ser publicados en la revista New England Journal of Medicine.

“Normalmente exploramos los genes de las familias y buscamos mutaciones recurrentes, que no están presentes en la población general”, explica a Sinc González-Izarzugaza. “En este proyecto hemos examinado si las mutaciones que ya son conocidas por causar enfermedades cardíacas estaban presentes en las familias”.

Sin embargo, los autores –entre los que se encuentra también el español José Alejandro Romero– no encontraron nada que pudiera explicar la enfermedad. “Podemos confirmar que se trata de un nuevo síndrome”, añade, “y una vez que conozcamos las mutaciones, podremos usarlas en futuras investigaciones”.

Así, al mapear los genes de un paciente se podrá determinar si la persona está predispuesta a desarrollar la enfermedad cardíaca recién descubierta. “Es decir, conoceremos la predisposición a la enfermedad incluso antes de que el paciente vaya al médico con cualquier síntoma”, subraya el científico español.

En una situación ideal, este conocimiento no solo permitirá el diagnóstico temprano de la enfermedad, sino también el desarrollo de nuevos fármacos o estrategias terapéuticas. “Pero estamos todavía al principio de un largo viaje”, matiza.

La bioinformática está ganando mucho peso en la medicina personalizada. Los superordenadores permiten conocer las mutaciones que poseen los pacientes en sus células.

“No se trata de sustituir al médico, sino de darle la mayor cantidad de información posible en beneficio del paciente”, explica el investigador español

“En un futuro no muy lejano, la secuenciación de pacientes será parte de la rutina clínica. Afortunadamente ya se está empezando a implementar en algunos países, como es el caso de Dinamarca”, apunta González-Izarzugaza.

Esto daría lugar a un cambio completo de paradigma, ya que a pesar de lo mucho que se ha avanzado en el diagnóstico temprano, generalmente los pacientes van al médico después de que los primeros síntomas se manifiesten.

“El análisis de las mutaciones nos permite conocer cuál es la predisposición de un individuo a determinadas enfermedades mucho antes de que estas se manifiesten”, indica el experto. “No se trata de sustituir al médico, sino de darle la mayor cantidad de información posible en beneficio del paciente”.

Esta colaboración ya ha demostrado ser efectiva en el tratamiento, por ejemplo, de algunos tipos de cáncer, donde las estrategias terapéuticas se adaptan a las mutaciones presentes en el tumor.

Del trabajo original

Se han identificado varios trastornos genéticos cardíacos clásicos a partir de patrones electrocardiográficos (ECG) específicos. Aquí describimos cinco familias no relacionadas, de tres países diferentes, con características que parecen representar un síndrome autosómico dominante previamente no reconocido. Estas familias se identificaron en tres centros de referencia terciarios para pacientes con trastornos cardíacos hereditarios conocidos o sospechosos.

El paciente índice de la Familia A fue seguido regularmente durante más de 30 años después de su presentación incidental a los 36 años de edad con un ECG que muestra una depresión profunda y persistente, cóncava-ascendente del segmento ST en las derivaciones I, II, aVL, aVF y V2 a través de V6 (Figura 1A). Los cambios en el ECG se mantuvieron estables a lo largo del tiempo pero empeoraron durante el ejercicio .

El paciente permaneció asintomático hasta que se desarrolló la fibrilación auricular a los 55 años de edad. Ocho años después, se abortó un episodio de muerte súbita cardíaca súbita debido a fibrilación ventricular.

Su hijo e hija tuvieron cambios en el ECG similares, al igual que cuatro miembros de la familia adicionales. Dos familiares murieron de muerte súbita cardíaca.

La fibrilación auricular y las arritmias ventriculares se observaron en la quinta década de la vida en tres miembros de la familia.

No se identificó enfermedad de la arteria coronaria en las personas afectadas, y la imagen no mostró, o solo fue leve, disfunción ventricular izquierda.

Características de ECG y pedigrí en la primera familia identificada con el síndrome de depresión del segmento ST familiar. En la Familia A, el ECG de 12 derivaciones del probando (Panel A), registrado a los 63 años de edad, muestra un ritmo de ritmo auricular; depresión cóncava hacia arriba del segmento ST en las derivaciones I, II, aVL, aVF y V2 a V6; y elevación del segmento ST en la derivación aVR. Se observó una muesca en la parte ascendente del segmento ST. También se muestra el pedigrí de la Familia A (Panel B). Los círculos indican personas femeninas, cuadrados, personas masculinas, símbolos sólidos, personas afectadas, símbolos abiertos, personas no afectadas y tachas de personas fallecidas; El probando (P) se señala con una flecha. La FA denota fibrilación auricular, muerte súbita cardiaca por aSCD abortada, defecto septal atrial ASD, insuficiencia cardíaca congestiva por ICC, bloqueo de rama izquierda del LBBB, fracción de eyección del ventrículo izquierdo de FEVI y muerte súbita cardíaca por SCD.

El probando de la Familia B se presentó a los 16 años de edad con episodios sincopales y cambios similares en el segmento ST. Se desarrolló taquicardia ventricular incesante (incluyendo torsades des pointes), luego fibrilación ventricular y disfunción ventricular izquierda moderada. Murió a los 17 años de edad después de la falla de un trasplante de corazón realizado para la arritmia intratable.

Su padre y su tío, con cambios de ECG casi idénticos, fueron diagnosticados con fibrilación auricular a principios de los 60; Más tarde, el padre recibió un desfibrilador cardioversor implantable para episodios de taquicardia o fibrilación ventricular.

Cuatro parientes más jóvenes y asintomáticos (el más joven tenía 6 años de edad) tienen cambios de ECG extremadamente similares.

Otras tres familias, con un total de nueve personas afectadas, fueron identificadas con cambios de ECG muy similares y arritmias similares.

Las evaluaciones genéticas se realizaron a discreción del médico remitente. Los paneles de genes que incluían genes asociados con enfermedades cardiovasculares se examinaron en las cinco familias; todas las pruebas genéticas fueron negativas.

En conclusión, identificamos cinco familias con un síndrome cardíaco autosómico dominante caracterizado por cambios de ECG más bien uniformes con depresión marcada, persistente y no isquémica del segmento ST, el desarrollo de fibrilación auricular y arritmias ventriculares, y (en personas mayores) cierto grado de ventrículo izquierdo disfunción.

En contraste con algunos otros trastornos genéticos (por ejemplo, el síndrome de QT largo y el síndrome de Brugada) que se caracterizan por cambios dinámicos patognomónicos en el ECG, la depresión del segmento ST observada aquí se mantuvo estable a lo largo del tiempo.

Sobre la base de los hallazgos en estas cinco familias, proponemos criterios de diagnóstico para este nuevo síndrome.

Referencia bibliográfica:

Henning Bundgaard, Christian Jøns, Elisabeth M. Lodder, Jose M.G. Izarzugaza, Jose A. Romero Herrera, Steen Pehrson, Jacob Tfelt-Hansen, Gustav Ahlberg, Morten S. Olesen, Anders G. Holst, Hein Wellens, Carin de Villiers, Robert Hastings, Graham Stuart, Søren Brunak, Arthur A.M. Wilde, Hugh Watkins, Alex H. Christensen. A Novel Familial Cardiac Arrhythmia Syndrome with Widespread ST-Segment Depression. N Engl J Med; 379:1780-1781DOI: 10.1056/NEJMc1807668. November 1, 2018.