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Aspectos destacados • La detección sensorial de alimentos inhibe rápidamente el AgRP y activa las neuronas POMC. • La respuesta sensorial rápida ocurre antes de que se consuma cualquier alimento. • La magnitud de la respuesta neuronal depende de la palatabilidad de los alimentos y del estado nutricional. • Las neuronas AgRP / POMC pueden desempeñar un papel principal en la conducción del descubrimiento de alimentos. |
Introducción
La ingesta de alimentos está controlada por circuitos neuronales evolutivamente cableados que contienen tipos de células neuronales especializadas. Se sabe que dos tipos de células en el núcleo arqueado (ARC) del hipotálamo son particularmente importantes para el control de la alimentación. Estas neuronas se identifican por la expresión de los neuropéptidos de la proteína relacionada con Agouti (AgRP) y la proopiomelanocortina (POMC) y tienen funciones opuestas.
- Las neuronas AgRP se activan por déficit de energía (Hahn et al., 1998) y promueven la búsqueda y el consumo de alimentos.
La activación optogenética o quimiogenética de las neuronas AgRP induce una alimentación voraz en ratones saciados (Aponte et al., 2011, Krashes et al., 2011), mientras que la inhibición o la ablación de las neuronas AgRP da como resultado afagia (Gropp et al., 2005, Krashes et al., 2011, Luquet et al., 2005).
Estos efectos de las neuronas AgRP están mediados por la liberación de GABA, así como por dos neuropéptidos, AgRP y NPY, que estimulan la ingesta de alimentos cuando se administran en el cerebro (Clark et al., 1985, Fan et al., 1997, Ollmann et al., 1997, Tong et al., 2008).
- En contraste, las neuronas POMC son activadas por la energía y su actividad inhibe la ingesta de alimentos y promueve la pérdida de peso.
Estos dos tipos de células interactúan en parte a través de un conjunto común de dianas neuronales corriente abajo que expresan receptores de melanocortina, que se activan por POMC y se inhiben por AgRP (Fan et al., 1997, Ollmann et al., 1997, Seeley et al., 1997 ).
| Por lo tanto, las neuronas AgRP y POMC son dos tipos de células neuronales entremezcladas e interactivas que tienen roles opuestos en el control de la alimentación. |
A pesar de la intensa investigación de estas células en los últimos 20 años, su dinámica de actividad durante el comportamiento sigue siendo desconocida. Esta brecha de conocimiento refleja la dificultad de registrar la actividad neuronal específica del tipo de célula dentro de estructuras cerebrales heterogéneas y profundas, como el hipotálamo.
Como resultado, nuestra comprensión actual de la regulación de las neuronas AgRP y POMC se basa en una combinación de enfoques que incluyen electrofisiología in vitro, tinción de c-fos, farmacología y manipulaciones genéticas.
Estos estudios pioneros han revelado un papel dominante para las hormonas y nutrientes circulantes en el control de estas células (Williams y Elmquist, 2012). Las neuronas AgRP y POMC están moduladas por hormonas como la grelina y la leptina (Cowley et al., 2001, Cowley et al., 2003, Nakazato et al., 2001, Pinto et al., 2004), así como los nutrientes circulantes (Blouet y Schwartz, 2010) en parte a través de sus efectos metabólicos en la dinámica mitocondrial (Dietrich et al., 2013, Schneeberger et al., 2013).
En conjunto, estos hallazgos han conducido a un modelo generalmente aceptado en el que las neuronas AgRP y POMC funcionan como interoceptores que controlan la concentración de hormonas y nutrientes en la sangre y luego ajustan gradualmente su actividad en paralelo con los cambios en el estado nutricional.
Este modelo proporciona una explicación convincente de cómo los cambios nutricionales pueden traducirse en respuestas contrarreguladoras, pero deja sin respuesta la pregunta de si estas neuronas también están sujetas a una regulación rápida en la escala de tiempo del comportamiento.
Resumen
El hambre está controlado por circuitos neuronales especializados que traducen las necesidades homeostáticas en comportamientos motivados.
Estos circuitos están bajo control crónico por señales circulantes de estado nutricional, pero su dinámica rápida en la escala de tiempo del comportamiento sigue siendo desconocida.
Aquí, informamos el registro óptico de la actividad natural de dos tipos de células clave que controlan la ingesta de alimentos, las neuronas AgRP y POMC, en ratones que se despiertan.
Encontramos inesperadamente que la detección sensorial de alimentos es suficiente para revertir rápidamente el estado de activación de estas neuronas inducidas por el déficit de energía. Esta regulación rápida es específica del tipo de célula, modulada por la palatabilidad de los alimentos y el estado nutricional, y ocurre antes de que se consuma cualquier alimento.
Estos datos revelan que las neuronas AgRP y POMC reciben información en tiempo real sobre la disponibilidad de alimentos en el mundo externo, lo que sugiere un papel primordial para estas neuronas en el control de conductas apetitivas como el forrajeo que promueve el descubrimiento de alimentos.
Discusión
Se sabe desde hace más de 75 años que el hipotálamo desempeña un papel fundamental en el control de la ingesta de alimentos (Hetherington y Ranson, 1939), pero la dinámica de los circuitos hipotalámicos que dan lugar al comportamiento alimentario sigue siendo un misterio.
Aquí, hemos utilizado un enfoque óptico para registrar la dinámica natural de los dos tipos de células más ampliamente estudiadas que controlan la alimentación, las neuronas AgRP y POMC, en ratones de comportamiento despierto.
Estos experimentos han revelado inesperadamente que estas neuronas están potentemente reguladas por la detección sensorial de alimentos. Esta rápida regulación restablece el estado de activación de las neuronas AgRP y POMC inducidas por señales orexigénicas, como la grelina o el ayuno.
La magnitud y la solidez de esta respuesta sugieren que es un mecanismo primario que controla la actividad de estas neuronas in vivo. La velocidad de esta respuesta sugiere que es probable que esté mediada por la entrada neuronal.
La dependencia de la palatabilidad de los alimentos sugiere que esta respuesta contiene información sobre las propiedades hedónicas o el contenido de energía de los alimentos, posiblemente a través de una asociación aprendida con olores u otras señales sensoriales.
En conjunto, estos hallazgos revelan que las neuronas AgRP y POMC reciben información en tiempo real sobre la disponibilidad de alimentos en el mundo externo, que luego se integran con las señales homeostáticas que surgen del cuerpo. Esto demuestra un papel más complejo y dinámico para estos circuitos en el control del comportamiento de alimentación que el que se aprecia actualmente.
La retroalimentación sensorial permite una rápida inhibición de procesos apetitivos
La rápida regulación sensorial de las neuronas AgRP y POMC es contraintuitiva, ya que parece "cortocircuitar" su función bien establecida como sensores interoceptivos del estado nutricional.
En este modelo, el déficit de energía activa las neuronas AgRP e inhibe las neuronas POMC, generando así un impulso motivacional que promueve la ingesta de alimentos y solo se alivia cuando se reponen las reservas de energía.
Una suposición de este modelo es que las señales internas generadas durante la alimentación (por ejemplo, la acumulación de nutrientes u hormonas circulantes) son responsables de restablecer el estado de activación de estas neuronas y, por lo tanto, reducir el impulso para comer.
| Nuestros datos, por el contrario, muestran que la detección de alimentos por sí sola restablece rápidamente la actividad de estos dos tipos de células y que este restablecimiento precede al inicio del consumo real de alimentos. |
Esto es sorprendente a la luz del hecho de que la estimulación de las neuronas AgRP es suficiente para promover la ingesta de alimentos (Aponte et al., 2011, Krashes et al., 2011). Sin embargo, nuestros datos también muestran que si se eliminan los alimentos antes de poder consumirlos, estas neuronas vuelven a su nivel de actividad antes de la presentación de los alimentos.
Asimismo, hemos encontrado que los alimentos inaccesibles inducen cambios más pequeños y menos duraderos en la actividad de las neuronas AgRP y POMC.
En conjunto, estos hallazgos sugieren que la detección de alimentos modula las neuronas de AgRP y POMC de una manera que anticipa el cambio en su actividad que ocurrirá después del consumo de alimentos, teniendo en cuenta factores como la densidad de energía de los alimentos, la accesibilidad percibida y el estado nutricional de los alimentos.
¿Cuál es el propósito de esta regulación anticipatoria?
Proponemos que representa un mecanismo para inhibir rápidamente el forrajeo y otras conductas apetitivas una vez que se ha descubierto el alimento.
En este sentido, la activación de las neuronas AgRP induce no solo el consumo de alimentos, sino también los procesos motivacionales que impulsan la obtención de alimentos, incluido un comportamiento de forrajeo espectacular y la voluntad de trabajar para obtener alimentos (Atasoy et al., 2012, Krashes et al., 2011).
Estos procesos del apetito están bloqueados por el descubrimiento de alimentos como parte de la transición natural del forrajeo a la alimentación, pero no se han descrito los mecanismos por los cuales se regula esta transición.
Nuestros datos muestran que el descubrimiento de alimentos resulta en una rápida inhibición por retroalimentación de las propias neuronas AgRP, en lugar de algún elemento del circuito descendente, que proporciona un mecanismo directo para inhibir el forrajeo una vez que se ha obtenido el alimento.
El hecho de que esta retroalimentación ocurra a nivel de las neuronas de AgRP es sorprendente y sugiere que la actividad de estas neuronas es particularmente importante para generar la motivación para buscar alimento en relación con otros aspectos del comportamiento alimentario.