Introducción
El descubrimiento de más de 20 transportadores de zinc distintos refleja la extensa red de controles que se han desarrollado para utilizar este metal en diversas vías biológicas y para mantener la homeostasis del zinc a nivel celular. Si bien sigue habiendo brechas en la integración plena de las interacciones entre estos transportadores, se adquirieron notables ideas desde que fueron identificados los primeros transportadores a mediados de los años noventa.
Sin embargo, es menos claro cómo la red de transportadores responsables del tráfico de zinc se relacionan con observaciones a nivel de todo el cuerpo. Por ejemplo, los huéspedes humanos tienen la capacidad de responder a una amplia gama de ingesta de zinc, y de recuperar el "equilibrio" por privación aguda en cuestión de días, aunque una modesta privación a largo plazo lleva a cambios detectables en el crecimiento y la función inmune.
Por lo tanto, los procesos homeostáticos no son adecuadamente robustos para evitar la deficiencia. Como con todos los nutrientes esenciales, la insuficiencia alimentaria prolongada y/o el aumento de la severidad de la misma lleva a manifestaciones funcionales y de acomodación.
Este artículo proporciona una visión general de las características clínicas de la deficiencia de zinc, incluyendo algunos de los indicadores propuestos del estado de zinc, enfoques para identificar la deficiencia de zinc, factores predisponentes y poblaciones en situaciones particulares de riesgo de deficiencia de zinc, la comprensión actual de la homeostasis del zinc a nivel de todo el organismo, y nuevos conceptos acerca de la base de la deficiencia de zinc en entornos de bajos recursos.
Hay numerosos factores que enfrentan los lactantes y los niños en estos escenarios que los colocan en alto riesgo de deficiencia de zinc, mientras que los efectos de la deficiencia de zinc en sí mismos también exacerban los factores de riesgo dietarios, del huésped y ambientales. Los conceptos actuales de la homeostasis del zinc sugieren que el impacto de estas interacciones puede llevar a mayores requerimientos de zinc.
Características clínicas de la deficiencia de zinc leve a moderada
Como se ha demostrado en modelos de animales jóvenes, una restricción progresiva y controlada de zinc en la dieta lleva a decrementos en la ganancia de peso y a una menor ingesta de alimentos. Estas respuestas ocurren con ingestas sólo modestamente por debajo de los requisitos.
El cese del crecimiento refleja una respuesta compensatoria para reducir la demanda.
Al mismo tiempo, se produce una respuesta rápida para reducir las pérdidas endógenas, principalmente las gastro-intestinales.
Además, se observa una anorexia aparente y un patrón cíclico de ingesta de alimentos, durante el cual el catabolismo tisular, incluyendo la degradación muscular, produce liberación de zinc (y otros elementos intracelulares).
Estas respuestas son similares a las observadas con la restricción de proteínas y otros nutrientes llamados 'tipo 2' para los que no hay una reserva sustancial que se pueda aprovechar en los periodos de baja ingesta.
En los humanos, la deficiencia de zinc leve a moderada también se caracteriza por deterioro del crecimiento, anorexia, retraso de la maduración sexual, cambios en el comportamiento y función inmune alterada, por ejemplo con impacto adverso en la inmunidad innata, reducción de citoquinas Th1 (IFN-γ, IL-2, y TNF-α), actividad de timulina y actividad lítica de las células NK.
La deficiencia de zinc moderada a severa se asocia con diarrea, pero los cambios en la integridad del tracto gastro-intestinal probablemente acompañan grados más leves de deficiencia. Se reportó reducción de la función de barrera, aumento de la permeabilidad, atrofia de las vellosidades, aumento de la uroguanilina y de los procesos secretores, e inflamación intestinal. Otros efectos subclínicos de la deficiencia de zinc incluyen el estrés oxidativo, el daño del ADN y la inflamación.
En estudios clásicos de deficiencia de zinc realizados en adultos previamente sanos, King y colegas reportaron que después de aproximadamente 1 mes de deficiencia grave, se observaron síntomas clínicos de deficiencia de zinc tales como cambios en el cabello, la piel y las membranas mucosas, pero las pérdidas totales de zinc corporal eran de menos del 5%. Estos síntomas de deficiencia se resolvían rápidamente con la reposición, que se lograba dentro de los pocos días de normalizar la ingesta.
La suma de estas observaciones indica que la falta de almacenamiento verdadero de zinc lleva a que las respuestas a la ingesta insuficiente tengan consecuencias funcionales, incluyendo especialmente las deficiencias en el crecimiento y en la función inmune. El hecho de que los síntomas clínicos ocurran con una pérdida relativamente pequeña del zinc corporal total indica que la corrección del déficit es al menos teóricamente factible con un aumento modesto en la ingesta en la dieta y/o con suplementos.
La falta de reservas y el rápido agotamiento de los pools críticos, sin embargo, hacen hincapié en que sin una adecuada ingesta constante, los sujetos pueden volver fácilmente a un estado de agotamiento. Desafortunadamente, en muchos entornos es virtualmente imposible asegurar una mejor calidad y/o cantidad de ingesta de zinc en la dieta.
Un factor de complicación adicional para las poblaciones en riesgo es el potencial aumento de las pérdidas endógenas recurrentes o en curso, por ejemplo, con diarrea recurrente, enteropatía o enfermedad hepática. Cualquiera de estas condiciones contrarresta la primera respuesta de los animales que se enfrentan con una deficiencia: la conservación de las pérdidas. El caso de una contribución de altas pérdidas endógenas será abordado más tarde.
También es probable que existan períodos críticos para las carencias, y las ventanas de plasticidad pueden ser limitadas. Un caso relevante de ello es el crecimiento, que es sensible a la edad e influenciado por una compleja interacción de factores, incluyendo la genética, así como factores endócrinos, ambientales, metabólicos y nutricionales.
Un niño pequeño puede ser más susceptible al deterioro del crecimiento por deficiencia de zinc, mientras que un niño de más edad con retraso en el crecimiento debido a las influencias intergeneracionales y a las deficiencias tempranas de nutrientes (incluyendo zinc) puede ser relativamente resistente a la suplementación con zinc.
Muchos factores pueden afectar negativamente el crecimiento lineal, incluyendo infecciones recurrentes, como diarrea, inflamación crónica, y deficiencias de micronutrientes incluyendo vitamina D. Aunque la deficiencia de zinc puede causar trastornos de crecimiento, sólo en circunstancias especiales es probable que sea el único factor. Así, mientras que la deficiencia de zinc en animales jóvenes provoca trastornos del crecimiento, no todos los trastornos de crecimiento son causados por la deficiencia de zinc.
En su forma más severa, los signos característicos de la deficiencia de zinc incluyen una característica dermatitis peri-orificial y peri-acral, alopecia, y diarrea. Estas características de la deficiencia severa están asociadas con una ingesta severamente restringida, una absorción deficiente en gran medida (como en el trastorno autosómico recesivo hereditario acrodermatitis enteropática) y/o un aumento de las pérdidas.
Las lesiones cutáneas son clásicamente descritas como inicialmente eccematosas, progresando a lesiones erosivas psoriasiformes o vesiculopustulosas, que comienzan en la zona perianal y perivulvar, alrededor de la boca con extensión a las mejillas y alrededor de las uñas y dedos. Si presenta una duración prolongada, la dermatitis se extiende al tronco, cara y extremidades.
Identificación de la deficiencia de zinc
"Aproximadamente 800.000 muertes al año están relacionados con la deficiencia de zinc"
La identificación de la deficiencia de zinc leve a moderada sigue siendo un reto molesto debido a la falta de biomarcadores sensibles y específicos.
A nivel poblacional, la Organización Mundial de la Salud (OMS) propuso tres indicadores para identificar un riesgo elevado de deficiencia:
- Prevalencia de insuficiente ingesta de zinc en la dieta.
- Retraso del crecimiento.
- Bajas concentraciones de zinc sérico/plasmático.
El indicador del zinc en la dieta se basa en el zinc dietético estimado y en la ingesta de fitato en una población en comparación con el requerimiento promedio estimado (RPE) para un subgrupo seleccionado. Una prevalencia de consumo inadecuado de zinc >25%, determinado por el método de punto de corte, en una población se considera evidencia de un riesgo significativo de deficiencia de zinc.
Para el retraso del crecimiento, que se define como un score Z de peso o talla para la edad <-2, se consideran que indican un riesgo elevado de deficiencia de zinc tasas ≥ 20% en niños menores de 5 años. ç
El zinc sérico se considera el mejor indicador bioquímico del estado del zinc en una población, con la prevalencia de la deficiencia de zinc mejor expresada como porcentaje con una concentración sérica de zinc por debajo de los valores de corte propuestos para una edad determinada y por las condiciones en las que se obtienen las muestras.
Una consideración importante para el uso del zinc en suero es el hecho de que se trata de un reactante de fase aguda negativo, y por lo tanto disminuye en respuesta a la inflamación. Idealmente, se obtienen marcadores de inflamación concurrentes y pueden ser utilizados para ajustar o eliminar resultados séricos de zinc que son bajos debido a la inflamación y no al poco zinc.
Se publicaron detalles de otros factores de complicación y estrategias para minimizar sus efectos. Se considera la prevalencia de bajas concentraciones séricas de zinc <20% de una población para indicar un alto riesgo de deficiencia de zinc. En el caso de prevalencia estimada por encima del umbral para cualquiera de estos indicadores, se considera que los esfuerzos para mejorar el estado de zinc una población están garantizados.
Aunque existe un amplio consenso de que la deficiencia de zinc es muy común en todo el mundo, no se conocen las cifras de prevalencia reales. La OMS estima que aproximadamente 800.000 muertes al año están relacionados con la deficiencia de zinc, y que más del 50% de estos son bebés y niños menores de 5 años. Se propuso una estimación de la prevalencia global de aproximadamente el 20%.
Basado en datos de balances nacionales de comida, se propone una cifra similar para una tasa global de ingesta inadecuada de zinc. Hay una mayor ingesta inadecuada de zinc en los países con una menor ingesta de energía, menor porcentaje de energía proveniente de alimentos de origen animal y las dietas con alto fitato: relación molar de zinc.
La prevalencia de retraso en el crecimiento estaba asociada en forma positiva con la ingesta inadecuada de zinc aunque la prevalencia de retraso en el crecimiento fue generalmente mayor que la ingesta inadecuada de zinc. Se observaron diferencias regionales en la prevalencia de ingesta inadecuada, con una prevalencia estimada del 30% en el sur de Asia. Treinta y dos países, principalmente en el sur y sudeste de Asia y en África subsahariana, tenían tasas de prevalencia de ingesta inadecuada de zinc >25% y de retraso del crecimiento >20%.
Una aplicación reciente de los tres indicadores descritos anteriormente llevada a cabo en Camerún ilustra el valor de la evaluación completa de la población. Las estimaciones reportadas de la deficiencia de zinc oscilaron ampliamente entre los tres indicadores, incluyendo la inadecuada ingesta dietética de zinc para el 29-41% de las mujeres, pero sólo el 8% de los niños, tasas de retraso del crecimiento en niños pequeños del 33%, y concentraciones bajas de zinc plasmático en el 82% de las mujeres y el 83% de los niños pequeños.
Es importante destacar, que se identificaron factores de riesgo similares tanto para bajos puntajes Z de talla para la edad y de bajas concentraciones plasmáticas de zinc. Estos factores de riesgo incluyen residencia en una región del país, vivir en un entorno rural, y el ser de bajo nivel socio-económico. Desde una perspectiva de salud pública, tales análisis pueden informar las estrategias de intervención para la mayoría de los grupos de población vulnerables y regiones.
Una alternativa a estos enfoques de población es el ensayo controlado aleatorio de los suplementos de zinc, utilizando un resultado que no es susceptible a los efectos farmacológicos. La detección de una respuesta significativa de crecimiento a un suplemento controlado de zinc es un ejemplo de ello, ya que no hay base para sospechar un efecto estimulante de crecimiento con un estado normal de zinc. Más bien, una respuesta de crecimiento se interpreta como evidencia de una deficiencia de zinc pre-existente.
Este enfoque se ha considerado el estándar de oro para la identificación de la deficiencia de zinc en una población. De hecho, los resultados de muchos ensayos de suplementación de zinc bien realizados con diversos ajustes durante las dos últimas décadas demuestran un pequeño pero muy significativo beneficio tanto en el crecimiento lineal como en el aumento de peso que fueron fundamentales para demostrar convincentemente la deficiencia de zinc generalizada en niños pequeños.
El diagnóstico de la deficiencia de zinc en un individuo está también limitado por la ausencia de un biomarcador sensible del estado del zinc. Como se ha revisado recientemente, la combinación de una historia médica completa, incluyendo al menos una evaluación dietética cualitativa, y la antropometría puede proporcionar un caso moderadamente fuerte a favor o en contra de la deficiencia.
Los marcadores de laboratorio tales como la concentración sérica o plasmática de zinc, fosfatasa alcalina y albúmina pueden proporcionar datos auxiliares útiles, pero en forma aislada no son diagnósticos.
Dada la baja especificidad de la antropometría y de muchos de los biomarcadores putativos y la limitada sensibilidad de las concentraciones séricas/plasmáticas del zinc, se pone de relieve la importancia de la dieta y de la historia de la alimentación, al igual que una "revisión de los sistemas" que se dirige específicamente a una potencial patología gastrointestinal. La información crítica que debe obtenerse de la historia de la dieta es la lactancia materna, cantidad y frecuencia de la ingesta de proteínas de origen animal, el grado de dependencia de los cereales o granos con alto contenido de fitatos (ver abajo) y la diversidad global de la dieta.
Poblaciones en riesgo de deficiencia de zinc
Los subgrupos de la población que están en riesgo de deficiencia de zinc son predecibles en base a la biología del zinc y su participación en innumerables vías anabólicas y de regulación. Así, los individuos con altas demandas para el crecimiento y la síntesis de tejido tienen relativamente altos requerimientos.
En la práctica, los grupos de alto riesgo y escenarios incluyen los bebés y niños pequeños, especialmente aquellos que recibieron una combinación de leche humana y alimentos complementarios principalmente basados en vegetales con bajo contenido de zinc, mala biodisponibilidad, y limitada diversidad; lactantes de bajo peso al nacer, debido ya sea a prematuridad o a ser pequeños para la edad gestacional.
Los niños mayores dependientes de dietas de baja diversidad, adecuación calórica marginal, fuentes de alimentos calóricos incluyendo principalmente féculas y consumo poco frecuente de proteínas de origen animal también están en riesgo de una inadecuada ingesta de zinc en la dieta. Aunque no es el foco de esta revisión, en entornos de bajos y medianos ingresos, las adolescentes y mujeres embarazadas y en período de lactancia también están en riesgo de deficiencia de zinc.
Además de la calidad de la dieta, muchos factores del huésped y contextuales es probable que jueguen un papel en última instancia, afectando el estado de zinc, incluyendo especialmente la deficiencia de zinc.
Aunque el tracto gastrointestinal se presenta como el sitio primario de respuestas homeostáticas, el riñón también puede tener un impacto, por ejemplo, con altas pérdidas de orina en bebés prematuros y enfermedad hepática, y con la conservación de la excreción de zinc en la orina con la restricción severa de zinc.
La magnitud de las pérdidas cutáneas es mucho menos comprendida y cuantificada, pero podría ser plausiblemente sustancial en climas cálidos. Antes de la vinculación de los grupos de población y las circunstancias con riesgo de deficiencia, los siguientes párrafos describen brevemente los principios básicos de la homeostasis del zinc a nivel de todo el cuerpo.
Con mucho, el énfasis principal de las investigaciones en los seres humanos ha sido sobre la absorción de zinc bajo diferentes condiciones nutricionales y clínicas, los efectos en la bio-disponibilidad de diferentes alimentos y en la dieta total, y las adaptaciones a diferentes condiciones.
Como los equipos y las técnicas mejoraron gradualmente durante el último cuarto de siglo, la aplicación de técnicas isotópicas estables de zinc avanzó la comprensión de la homeostasis del zinc humana y cómo cambia en respuesta a la ingesta inadecuada y excesiva de zinc. La información de importancia práctica que se está adquiriendo son datos cuantitativos sobre la homeostasis del zinc en el ser humano en todas las edades y en una gama de circunstancias ambientales y especialmente dietéticas.
Homeostasis del zinc
Los conceptos actuales de la absorción de zinc en huéspedes sanos refleja que se produce principalmente por el transporte activo en el intestino delgado proximal y es un proceso saturable.
Los datos publicados de estudios de personas que siguen dietas adecuadas en zinc biodisponible realizados por el programa de investigación de los autores y de otros investigadores muestran una respuesta de saturación de zinc total absorbida diaria (TAZ en inglés) a la ingesta total de zinc en la dieta (TDZ en inglés).
Se desarrollaron modelos de respuesta a la saturación (MRS), basados en los procesos de unión del transportador de zinc y en los efectos de otros factores de la dieta, por ejemplo, fitato, en ese proceso, para caracterizar esta relación.
Cuando se instalan los datos por medio de análisis de regresión no lineal, los modelos pueden proporcionar valores estimados para varios parámetros informativos: absorción máxima teórica (AMAX), la constante de disociación del transportador de unión de equilibrio de zinc (KT) y el TDZ requerido para lograr medio Amax (IA50).
En circunstancias normales de biodisponible adecuada de TDZ y en ausencia de enteropatía, la curva de respuesta de saturación se caracteriza por una relativamente alta absorción de zinc fraccional (FAZ en inglés) con ingestas bajas y una disminución a medida que aumenta la TDZ, es decir, la pendiente de TAZ vs TDZ es empinada al principio y se vuelve progresivamente menor a medida que aumenta la TDZ.
En contraste con el hierro, tanto la absorción fraccional como la cantidad total de zinc absorbida parecen estar determinada por la ingesta actual de zinc y no la ingesta pasada o a largo plazo. Por lo tanto, la deficiencia de zinc del huésped tiene una capacidad limitada para "regular en más" la eficiencia de la absorción para mejorar el estado. Esto sugiere que las dosis de zinc progresivamente mayores tendrán eficacia disminuida; la saturación de los transportadores de zinc teóricamente llevaría a reducir la potencia de la intervención con el tiempo.
El otro aspecto importante de la homeostasis de la 'ecuación' del zinc es la pérdida de zinc segregada de forma endógena desde el tracto gastro-intestinal. La fuente principal de este zinc es incierta, pero es probable que represente secreciones pancreáticas biliares así como intestinales. Las observaciones de que la conservación de zinc endógeno es una respuesta temprana a la restricción dietética de zinc, y que la excreción de zinc endógeno fecal (ZEF) está normalmente asociada con la cantidad de zinc absorbida diaria (TAZ), con el tamaño de las reservas de zinc intercambiables (EZP en inglés), y con el 'status' del huésped sugieren que se trata de un proceso regulado.
Si semejante regulación se logra mediante la alteración de la cantidad secretada o por la proporción en que se reabsorbe, o es una combinación de ambos, es desconocido. Los datos disponibles son mucho más limitados para el ZEF, especialmente en entornos de bajos recursos, pero las alteraciones (pérdidas excesivas) se reportaron en condiciones en las que no hay mala absorción de grasas tales como la enfermedad celíaca y la fibrosis quística, diarrea y enteropatía ambiental.
Factores determinantes de la deficiencia de zinc
Ingesta dietética
La cantidad de la ingesta de zinc es de suma importancia para la regulación homeostática del zinc, y para el riesgo de deficiencia de zinc. En los lactantes normales, la cantidad de zinc endógeno fecal es directamente proporcional a la cantidad de zinc absorbido. Esto se considera imprescindible para la capacidad del lactante para mantener la acreción de zinc para apoyar el crecimiento.
La ingesta modesta de zinc en la dieta del lactante amamantado exclusivamente se asocia con una alta absorción fraccional, con un promedio de 0,50 pero es poco probable que esta respuesta sola sea suficiente para compensar adecuadamente para satisfacer los requerimientos fisiológicos.
En los primeros meses de vida postnatal cuando la concentración de zinc en la leche humana es relativamente alta y la ingesta de zinc también es generosa, la cantidad de zinc absorbida está cómodamente por encima de los requerimientos estimados. Sin embargo, como el contenido de zinc en la leche materna fisiológicamente disminuye drásticamente después del nacimiento, incluso una absorción fraccional superior no es suficiente para satisfacer los requerimientos estimados.
Es importante destacar que para los lactantes y niños pequeños en lugares de bajos recursos, las concentraciones de zinc en la leche no difieren sustancialmente de las que se observan en lugares de altos recursos. La biología de la transferencia de zinc en la leche humana parece ser bastante robusta y es relativamente independiente del nivel de zinc materno o de la ingesta dietética. Esto fue documentado en numerosos y diversos contextos, y conlleva además a que si el volumen de la ingesta de leche es adecuado, la ingesta de zinc del lactante amamantado exclusivamente durante los primeros 6 meses de vida aproximadamente también será adecuada.
Por cierto, esto no se aplica necesariamente a todos los micronutrientes, especialmente ciertas vitaminas (por ejemplo, riboflavina, vitamina B12), cuyo contenido en la leche humana es mucho más influenciado por la calidad de la dieta materna.
En casi todos los contextos, pero en particular en aquellos con recursos limitados, la calidad de los alimentos complementarios y de la dieta en general, además de la leche materna para el niño después de aproximadamente los primeros 6 meses es un determinante crítico del riesgo de deficiencia de zinc.
Los datos sobre la ingesta de zinc de la leche humana (determinados por la prueba de pesaje de 24-72 horas y análisis de laboratorio de zinc) y de alimentos complementarios fortificados de niños etíopes y estadounidenses de 7 meses de edad ilustran estos puntos. Como era esperable, la ingesta de leche humana es prácticamente idéntica en ambos grupos, a pesar de de que las madres etíopes era bastante probable que tuvieran deficiencia de zinc.
La ingesta diaria de zinc total medida para ambos grupos es menos del 50% del requerimiento promedio estimado (RPE). Las ingestas diarias medias de ambos grupos superaron el RPE, demostrando el impacto crítico de la calidad de los alimentos complementarios. La evidencia adicional de la susceptibilidad a la deficiencia de zinc de los lactantes mayores en este y en contextos similares de bajos recursos es proporcionada por el análisis dietético detallado de los bebés y niños pequeños en la misma comunidad etíope.
Este análisis informó que ninguno de los lactantes de entre 6 y 23 meses consumía proteínas de origen animal, menos del 5% tenían huevos, y más del 90% informó un consumo de granos no fortificados (maíz), raíces y tubérculos. De hecho, un ensayo controlado de suplementación de zinc en lactantes de 6-12 meses en otra área rural de Etiopía informó un aumento de casi dos veces en el crecimiento lineal, menor morbilidad infecciosa y menor anorexia percibida en el grupo complementado.
Se realizaron observaciones similares en otros contextos de bajos recursos, por ejemplo, en el sur de la India, donde las concentraciones de zinc de la leche no fueron diferentes de otros informes, pero donde la técnica de dilución con deuterio indicó un volumen de ingesta de leche relativamente bajo. A partir de estos hallazgos, los autores recomendaron centrarse en la mejora de la lactancia materna para fomentar un mejor volumen de leche.
La justificación de la importancia tanto de la cantidad como de la calidad de los alimentos complementarios se informó en los lactantes mayores alimentados con leche materna de Bangladesh y los niños pequeños. En este estudio, utilizando las ingestas diarias cuidadosamente medidas de más de 2 días no consecutivos, los autores encontraron que "la probabilidad de adecuación" para la ingesta de zinc fue de aproximadamente 60% (utilizando un requerimiento diario estimado de 2 mg/día).
La ingesta de energía y puntajes de diversidad alimentaria fueron los principales determinantes de la insuficiencia de micronutrientes. En resumen, sin la diversificación de la dieta por estrategias de fortificación/biofortificación de alimentos complementarios, incorporación de al menos pequeñas cantidades de proteínas celulares animales, o la provisión de suplementos, las ingestas prolongadas en los rangos muy comúnmente observados durante el período de alimentación complementaria es probable que se asocien con un riesgo progresivo de insuficiencia de la dieta y el desarrollo de deficiencia de zinc.
Calidad de la ingesta dietética
Además de la cantidad de ingesta de zinc en la dieta, la calidad de las fuentes de zinc de los alimentos también es importante. El componente predominante reconocido de la dieta que afecta la absorción de zinc es el ácido fítico (mio-inositol hexafosfato) que se encuentra en las plantas como forma de almacenamiento primario de fósforo. Es especialmente alto en relación con el contenido de zinc en las legumbres y en los granos de cereales no refinados (por ejemplo, maíz y trigo), así como en las semillas y las nueces.
El efecto inhibidor del fitato (la sal del ácido fítico se une al calcio, magnesio o potasio) en la absorción de zinc en los adultos está bien documentada. Mientras los rangos particulares de la relación molar fitato: zinc fueron ampliamente utilizados para caracterizar el grado del efecto inhibitorio de los fitatos sobre la absorción de zinc como alta o baja (altas proporciones correspondiente a una mayor inhibición), los modelos actuales demuestran una relación inversa continua entre el fitato de la dieta y la absorción de zinc sin efecto umbral evidente.
Juntos, la cantidad de zinc ingerido y el fitato dietético explican más del 80% de la varianza en la cantidad de zinc absorbida diariamente, basado en datos de absorción en adultos. Estas altas proporciones se encuentran comúnmente en los alimentos que son los principales componentes de las dietas de los bebés 'y de los niños.
El uso de la relación molar fitato:zinc se relacionó con biomarcadores tales como suero o cabello, y a los resultados funcionales dependientes de zinc seleccionados, pero los datos sobre el efecto del fitato en la absorción de zinc en niños es mucho más limitado, y no se puede asumir que la magnitud de efectos sea la misma.
Determinantes del huésped
Se reconoce que muchos factores no dietéticos afectan la homeostasis del zinc, y por lo tanto el riesgo de deficiencia de zinc. Sin embargo, generalmente no se dispone de datos a gran escala, y por tanto, también falta la cuantificación y la priorización de estos factores. Es claro que muchas de estas condiciones pueden co-ocurrir con facilidad en un huésped, y casi ciertamente afectará los requerimientos dietéticos y el riesgo de manifestaciones de la deficiencia de zinc. Los siguientes párrafos describen brevemente la evidencia del efecto de cada uno de estos factores relacionados con el huésped sobre la absorción y/o las pérdidas endógenas de zinc.
Edad
La edad es un efector importante de la capacidad de absorción, la menor edad se asocia con una menor absorción. Los requerimientos relativamente altos de zinc para la retención de zinc para apoyar el crecimiento son ampliamente reconocidos. La evidencia de modelos celulares intestinales humanos apoya un efecto de maduración en los transportadores de zinc intestinales, con la regulación afectada por la exposición al zinc.
Aunque esto probablemente tiene relevancia para el desarrollo fetal de los mecanismos homeostáticos de zinc, estudios en niños prematuros de aproximadamente 33 semanas gestación demostraron una adecuada capacidad de absorción de zinc, cuando se ajustó la absorción por la longitud intestinal. De hecho, la aplicación de un modelo de saturación de respuesta para comparar la absorción de zinc entre lactantes y adultos dio como resultado perfiles de absorción muy similares después de ajustar por diferencias en la longitud intestinal.
La capacidad de absorción de zinc en los lactantes por lo tanto es proporcionalmente menor que la de los adultos; las comparaciones posteriores de perfiles de absorción de zinc confirmaron que la edad es un factor importante para predecir absorción (Miller LV, datos no publicados). En contextos de bajos recursos, la potencial relevancia del efecto de la edad sobre la absorción de zinc puede manifestarse a través de necesidades diarias relativamente altas para los lactantes y niños pequeños, especialmente si están activos otros efectores negativos, tal como se propone a continuación.
Efectos intrauterinos en el riesgo postnatal
Además de los cambios en la maduración de los transportadores de zinc, otro efecto intrauterino de riesgo postnatal de la deficiencia de zinc es el "almacenamiento" infantil reducido o los niveles tisulares y el tamaño de la reserva. Las altas tasas de retraso del crecimiento intrauterino en contextos de bajos y medianos ingresos y la posterior falla de crecimiento postnatal es probable que sea al menos parcialmente afectada por el estado subóptimo de zinc al nacer debido a la mala acreción intrauterina.
Se encontró que las concentraciones hepáticas de metalotioneína de unión de zinc son mayores en prematuros que en recién nacidos a término, pero, debido al tamaño absoluto del hígado más pequeño, la disponibilidad de zinc postnatal fue menor en los niños prematuros.
El tamaño de la reserva de zinc intercambiable (EZP en inglés) al nacer en los bebés prematuros que nacen de mujeres relativamente bien alimentadas en los EE.UU. fue significativamente menor en los pequeños para la edad gestacional (PEG) que en los que tenían peso apropiado para la edad gestacional (PAEG), sugiriendo una mayor vulnerabilidad a la deficiencia post-natal de zinc en niños con PEG.
La importancia de la nutrición materna y el medio ambiente intrauterino es proporcionada por los resultados de un estudio de suplementación de zinc materno en Bangladesh. En este ensayo, no se observó efecto beneficioso sobre el peso al nacer luego de la suplementación materna, pero los niños hijos de madres complementadas que fueron bajo peso al nacer, debido al retraso del crecimiento intrauterino (vs prematuridad) tenían una morbilidad significativamente inferior por enfermedades infecciosas posteriores al parto, incluyendo diarrea e impétigo.
Los ensayos de suplementación de zinc de los PEGs llevados a cabo en contextos de bajos recursos también apoyaron una especial vulnerabilidad a las enfermedades infecciosas y falla de crecimiento que fue mejorando con la suplementación oral posnatal. Es posible que las diferencias en la prevalencia de desnutrición materna, las tasas de nacimientos de PEGs y la falta de crecimiento en diferentes contextos contribuyen a la heterogeneidad observada en respuesta a los suplementos de zinc para la prevención de diarrea.
Factores del tracto gastro-intestinal
Dado el papel dominante del tracto gastrointestinal en la homeostasis del zinc, no es de extrañar que las injurias a su integridad tengan un impacto sustancial en el riesgo de deficiencia de zinc. Del mismo modo, el zinc es necesario para la integridad mucosa general, incluyendo la función de barrera normal del tracto gastro-intestinal. La deficiencia de zinc también se asocia con insuficiencia inmune mediada por células, y está normalmente implicada en la señalización celular en monocitos, células dendríticas y macrófagos.
Muchas disrupciones del tracto gastro-intestinal pueden afectar tanto la absorción como las pérdidas de zinc intestinal endógenas. La atrofia mucosa o la lesión pueden ocurrir en condiciones austeras secundarias a malnutrición (incluyendo deficiencia de zinc) o a infección gastrointestinal. Los estudios de absorción en los niños con diarrea aguda no están fácilmente disponibles; estudios de balance demostraron pérdidas excesivas y balance de zinc negativo.
La enfermedad celíaca no tratada proporciona un ejemplo de una condición asociada con daño severo de la mucosa del intestino delgado, y también con varias características de la deficiencia de zinc: anorexia, diarrea y baja estatura. Las aplicaciones de métodos isotópicos estables a los pacientes con enfermedad celíaca demostraron tanto absorción deteriorada como aumento de las pérdidas intestinales endógenas de zinc. Bajo estas condiciones, es fácilmente evidente una vía hacia el desarrollo de la deficiencia de zinc.
De gran interés emergente en la salud mundial es el papel de la enteropatía ambiental (EA), una patología inflamatoria crónica altamente prevalente, todavía poco comprendida que se reconoce cada vez más como una causa subyacente de falta de crecimiento (talla baja), deterioro inmunológico y desnutrición (deficiencias de micronutrientes) en países de bajos ingresos.
Aunque sospechado durante mucho tiempo, se está desarrollando una base de pruebas para apoyar la premisa de que la deficiencia de zinc y la EA podrían co-existir, y que cada condición puede exacerbar la otra. La superposición de las características distintivas de la EA y la deficiencia de zinc se pusieron de relieve recientemente, incluyendo la función de la barrera intestinal reducida y el aumento de la permeabilidad, la absorción deficiente de nutrientes, la inflamación intestinal crónica y el retraso en el crecimiento.
El papel potencialmente preventivo del zinc en contextos con ambos índices altos de EA y patrones dietéticos que predisponen a la deficiencia de zinc es también plausible. Es conocido que la EA se resuelve lentamente con mejoras de la higiene, pero se desconoce si la administración de suplementos de zinc puede modificar los efectos de la EA incluso en condiciones adversas. Los datos recientes sobre adultos apoyan un efecto en la EA de los suplementos de micronutrientes en dosis altas (incluyendo zinc).
Los datos de la homeostasis del zinc en tales circunstancias son muy limitados. Los autores realizaron un estudio en bebés de 6 a 9 meses de edad que viven en una zona rural, pobre, endémica de malaria de Kenia, que exhibió evidencia de una muy alta carga inflamatoria sistémica y alguna evidencia de inflamación intestinal (calprotectina fecal alta). Después de 3 meses de recibir 5 mg/día zinc de un polvo multi-micronutrientes, una dosis que representa el doble de los RPE para esta edad, la absorción de zinc fue mucho menor de lo previsto por los modelos de respuesta a la saturación disponibles en niños sanos.
Por otra parte, los datos de absorción no mostraron evidencia de "saturación". Por lo tanto, los autores hipotetizaron que la absorción disminuida y la respuesta homeostática anormal se debe a la inflamación y, posiblemente, a la EA. Esta premisa es apoyada por los datos de absorción de niños de Malawi, en quienes se reportó una relación inversa en la relación lactulosa: manitol (L: M), utilizado como un marcador de la pequeña estructura intestinal y función y elevada con la EA y con el zinc total absorbido.
Como se señaló anteriormente, los datos limitados apoyan la posibilidad de pérdidas elevadas endógenas en el contexto de la EA. Por tanto, es muy plausible que la secreción endógena intestinal de zinc y/o la re-absorción sea susceptible a alteraciones en entornos de bajos recursos con una alta prevalencia de EA y carga inflamatoria y podría por lo tanto aumentar los requerimientos de zinc. En este escenario, la cantidad de zinc absorbida requerida para reemplazar tales pérdidas sería mayor que los requisitos fisiológicos estimados, lo que aumenta eficazmente sus requerimientos para la absorción. De interés para los contextos de alto riesgo y las poblaciones, la reducción de fitato no demostró reducir las pérdidas endógenas fecales de zinc.
Para los niños pequeños sanos (la curva control), el requerimiento fisiológico estimado (0,74 mg/día) se cumple con aproximadamente 3 mg/día de zinc dietario. La curva inferior simulada para sujetos con EA, el consumo de zinc en la dieta requerido para cumplir con el requisito fisiológico sería de aproximadamente 6mg/d. Los autores especularon que los niños con EA pueden en realidad tener un requerimiento más alto debido al aumento de las pérdidas (por ejemplo ZEF). Por ejemplo, para un requerimiento 50% mayor (1,1 mg absorbido Zn), el requerimiento dietético de zinc se incrementa aún más, se prevé que sea aproximadamente de 10 mg/día.
Resumen y conclusiones
Los potenciales efectos directos e indirectos de la deficiencia de zinc en la salud y el desarrollo de millones de lactantes y niños pequeños son profundos. El reto de determinar el alcance y la gravedad de la deficiencia de zinc son barreras para la cuantificación de la magnitud de este impacto, pero el riesgo de deficiencia es predecible en poblaciones vulnerables, bebés y niños pequeños nacidos de madres con pobre estado nutricional que después del nacimiento consumen dietas con bajo contenido de zinc y viven en condiciones con poco saneamiento que fomentan la inflamación intestinal crónica y sistémica.
La vulnerabilidad es multifactorial, incluyendo la naturaleza del metabolismo del zinc y la distribución del tejido que resulta de las reservas limitadas, el papel central de la homeostasis del zinc del tracto gastro-intestinal, y los efectos bi-direccionales, sinérgicos de la deficiencia de zinc y la inflamación crónica tanto en la absorción como en la excreción de zinc intestinal endógeno.
Las investigaciones de la homeostasis del zinc en poblaciones de riesgo en entornos de bajos recursos con el fin de cuantificar la capacidad de absorción y las pérdidas útilmente podrían informar intervenciones a gran escala. Para determinar los fundamentos biológicos de los resultados funcionales (por ejemplo, crecimiento, diarrea, morbilidad infecciosa), deberían examinarse las investigaciones de respuesta antes y después de la intervención homeostática y metabólica. En última instancia, las estrategias preventivas eficaces deben abordar los mayores requerimientos de zinc, así como el contexto subyacente que perpetúa el círculo vicioso de la deficiencia de zinc y varios resultados adversos.
Resumen: La deficiencia de zinc es un problema de salud pública que contribuye a más de medio millón de muertes en lactantes y niños en todo el mundo y a una alta morbilidad. El presente artículo presenta una revisión de las manifestaciones clínicas de la deficiencia de zinc y su relación con la respuesta homeostática limitada a su ingesta.
El conocimiento de la fisiología y los factores de riesgo permitirán la toma de decisiones costo efectivas para mejorar esta patología.
Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa