"De 4 millones de embarazos anuales en los EE.UU., 1 millón están expuestos en ondansetrón"
En el año 1983 fue retirado del mercado de Estados Unidos la presentación de Doxilamina 10mg - Piridoxina 10 mg de liberación prolongada- por lo cual durante 30 años no hubo acceso a drogas aprobadas por la FDA para el tratamiento de nauseas y vómitos en el embarazo (NVE) hasta que, bajo un nuevo nombre comercial, esta combinación fue aprobada por dicho organismo en abril de 2013. Su retiro en el año 1983 se asoció a un riesgo 3 veces mayor de hospitalizaciones de mujeres embarazadas con vómitos severos.
En la actualidad, el 97,7% de las prescripciones para el tratamiento de NVE en el embarazo se realiza con medicamentos que no están indicados para su uso en el embarazo, ni indicados para NVE y no están clasificados como seguros para su uso durante la gestación (Categoría FDA A).
El uso de ondansetrón para el tratamiento de NVE se ha incrementado de manera constante siendo su prescripción de 50.000 recetas por mes en 2008 a 110.000 a finales del año 2013. Esto significa que de 4 millones de embarazos anuales en los EE.UU., 1 millón están expuestos en ondansetrón.
Este fármaco es un antagonista de los receptores serotoninérgicos 5HT3. Originalmente se lo comenzó a utilizar para prevenir náuseas y vómitos provocados por quimioterapia, radioterapia y cirugía. El hecho que el ondansetrón se haya convertido en el año 2007 en un medicamento genérico, con la consecuente reducción en su valor económico, puede haber sido una de las causas de su mayor uso. No es una opción de primera línea de tratamiento según las recomendaciones basadas en la evidencia para el manejo de NVE de American Professors in Gynecology and Obstetrics y el American College of Obstetricians and Gynecologists.
Es necesario recordar que la mayoría de las drogas utilizadas durante el embarazo: como por los esteroides para la prevención de síndrome de distress respiratorio, todos los agentes tocolíticos y el sulfato de magnesio para la prevención de la parálisis cerebral, por mencionar unos pocos, no han sido aprobados por la FDA. Sin embargo, se utilizan. Con respecto a ondansetrón aún existen cuestiones no resueltas relacionadas a la seguridad fetal y materna lo que incluye alertas recientes de la FDA sobre su potencial riesgo de causar graves disritmias.
Preocupaciones sobre la seguridad fetal con el uso de ondansetrón:
Einarson et al fue el primero que investigó en el año 2004 sobre la seguridad de su uso en humanos. Realizó un estudio de cohorte controlado prospectivo sobre 176 mujeres en las cuales no se pudo detectar un aumento en el riesgo de teratogenicidad. El tamaño de esta muestra tiene poder estadístico para descartar solamente el riesgo 5 veces aumentado de malformaciones mayores y no cualquier malformación especifica.
En febrero de 2013 un trabajo de Pasternak et al informó que el uso de ondansetrón no está asociado a incrementos en la tasa de malformaciones fetales cuando se usa en NVE. Este hallazgo se basa en un análisis retrospectivo de datos del Registro de Nacimientos Danés, tomados entre 2004 y 2011 y conectado al Registro Nacional de Prescripciones.
Cada una de las 1970 mujeres expuestas a ondansetrón fue controlada con 4 mujeres no expuestas. La edad promedio del feto fue de 10 semanas, lo que indica que la mitad de los casos fueron expuestos más allá de la semana 10, cuando las malformaciones morfológicas buscadas en este estudio no pueden producirse. Esto puede ser causa de un sesgo, diluyendo un riesgo existente debido a la inclusión de casos que no fueron expuestos durante la embriogénesis.
En agosto de 2013, Andersen et al desde Dinamarca presentó un segundo estudio utilizando los mismos registros Daneses abarcando una mayor cantidad de años (1997-2010) y mayor cantidad de mujeres embarazadas (897.018 vs. 608.835).
Contrariamente al estudio de Pasternak et al, Andersen detectó un incremento de riesgo 2 veces mayor de malformaciones cardíacas con ondansetrón (odds ratio [OR], 2.0;95% intervalo de confianza [CI], 1.3e3.1) lo que indica un aumento total del riesgo en un 30% de malformaciones congénitas mayores.
Debido a las confusiones en su indicación, Andersen et al también evaluó a la metoclopramida y no encontró aumento de riesgo teratogénico.
Es preocupante que la investigación del mismo registro pueda arrojar resultados opuestos.
Existe un aumento exponencial en el uso de las bases de datos conectadas a los registros de nacimientos para la prescripción. Ninguno de estos ha sido diseñado para evaluar seguridad fetal con respecto al uso de drogas y puede haber fallas en la calidad e integridad de los datos disponibles.
Un reciente estudio de casos y controles realizado por la unidad Sloan de Epidemiología y el CDC ha demostrado un riesgo 2 veces mayor de paladar hendido con el uso de ondansetrón utilizado durante el primer trimestre de embarazo. (OR, 2.37; 95% CI, 1.28e4.76)
Preocupaciones sobre la seguridad materna con el uso de ondansetrón:
En junio de 2012 la FDA emitió un alerta que vinculó el uso de ondansetrón con complicaciones cardiacas como QT prolongado y Torsade the Pointe. Como resultado, la FDA requiere un control estricto de los paciente expuestos para descartar alargamiento del QT, desbalance electrolítico, insuficiencia cardiaca congestiva o el consumo conjunto de drogas que prolonguen el intervalo QT.
Debido a que esta droga no se encuentra aprobada para su uso en embarazadas la FDA no expresa precauciones específicas para las embarazadas.
En el contexto de NVE, las mujeres en condiciones severas por esta afección frecuentemente presentan anormalidades electrolíticas (hipokalemia o hipomagnesemia).
El síndrome serotoninérgico es un desorden con elevado riesgo de mortalidad debido a una excesiva actividad serotoninérgica. Generalmente ocurre cuando 2 o más agentes serotoninérgicos se usan simultáneamente, aunque puede ocurrir utilizando solo uno.
Desde el 1 de enero de 1998 hasta el 30 de diciembre de 2002, Health Canada recibió 53 reportes de sospecha de síndrome serotoninérgico. La mayoría fueron reportados con el uso de ISRS, inhibidores de la MAO e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina-norepinefrina.
La presentación clínica de este síndrome se caracteriza por una tríada de cambios cognitivos y conductuales (confusión, agitación, letargo, coma), inestabilidad autonómica (hipertermia, taquicardia, diaforesis, náuseas y vómitos, diarrea y midriasis) y cambios neuromusculares (mioclonos, hiperreflexia y temblor).
Este síndrome también ha sido reportado con el uso de antagonistas de los receptores 5HT-3 de la serotonina (ondansetrón, dolieron, granizaron). Siempre debe considerarse una posible interacción entre ondansetrón y e ISRS ya que una gran cantidad de mujeres embarazadas sufren de depresión y hasta un 80% presenta náuseas y vómitos matinales.
El desafío principal de medicar a pacientes embarazadas es lograr seguridad materna y fetal. Es por esto que el ondansetrón debe ser utilizado solamente luego que otras drogas con mayores índices de seguridad para embarazadas hayan sido inútiles, como la doxilamina-piridoxina.
La seguridad fetal de piridoxina y doxilamina:
Al contrario del ondansetrón, la seguridad fetal del uso de piridoxina-doxilamina ha sido probada en numerosos estudios y en varios metaanálisis, siendo una de las de las pocas moléculas que ha recibido la clasificación de Categoría A en el embarazo por la FDA.
Bendectin fue el antiemético mas prescripto para el tratamiento de NVE entre 1956 y 1983 con alrededor de 33 millones de mujeres embarazadas expuestas.
Originalmente su fórmula de liberación prolongada contenía: 10 mg de succinato de doxilamina, 10 mg de piridoxina y 10mg de diclomina clorhidrato. Un estudio en el año 1976 mostró que la diclomina no tiene efecto antiemético per se, posteriormente el producto fue reformulado sin esta droga.
Para averiguar su riesgo potencial de teratogenicidad en humanos se realizaron muchos metaanálisis y estudios controlados sobre el resultado de embarazos que utilizaron esta droga durante el primer trimestre... Ninguno mostró un riesgo global aumentado de las tasas de malformaciones.
Una revisión sistemática de 12 estudios de cohorte y 5 casos y controles que involucraron a un total de 200.000 pacientes calculó un total de OR de 1.01 con IC 95% de 0.66-1.55. Cuando los dos estudios fueron separados según su diseño el total fue de 0.95 (CI 95% 0.62-1.45) para los estudios de cohorte y 1.27 ( IC 95%, 0.83-1.94) para los casos y controles.
Un segundo metaanálisis resume 16 estudios de cohorte y 11 estudios de casos y controles. El riesgo relativo para cualquier malformación al nacimiento en asociación con la exposición a esta combinación en el primer trimestre fue de 0.95 (IC 95%, 0.88-1.04). Análisis separados para defectos cardiacos, defectos en miembros, hendiduras orales y malformaciones del tracto genital no mostraron diferencias de malformaciones los grupos de piridoxina-doxilamina y los controles.
Como un grupo, estos estudios no han demostrado diferencias en el riesgo de defectos del nacimiento entre aquellos niños cuyas madres tomaron Bendectin durante el primer trimestre de embarazo y aquellos que no.
Fue publicada una prueba ecológica de seguridad fetal de esta combinación la cual demostró que la retirada del mercado de este fármaco no se asoció con una disminución de las tasas de malformaciones congénitas mayores en general o para cualquier malformación especifica. Además esta combinación es uno de los pocos medicamentos de los que se posee información sobre el neurodesarrollo de los niños en el útero.
Se realizó un estudio de cohorte prospectivo controlado de pares de madres e hijos para determinar los efectos de NVE y su tratamiento con piridoxina – doxilamina en el neurodesarrollo de los niños.
Se estudiaron 3 grupos de niños de 3 a 7 años de edad:
-45 fueron hijos de madres con NVE que recibieron tratamiento con piridoxina – doxilamina
-47 fueron hijos de madres con NVE que NO recibieron tratamiento con piridoxina – doxilamina
-29 fueron hijos de madres que no tuvieron NVE y las madres fueron evaluadas por su coeficiente intelectual y status socioeconómico. Los resultados demostraron que la combinación de piridoxina – doxilamina no afectaría el desarrollo del cerebro y puede utilizarse con seguridad en NVE.
En el año 1989, el panel de Canadian and American experts for the Special Advisory Committee on Reproductive Physiology to the Health Protection Branch of Health Canada realizo un reporte sobre la seguridad de la combinacion en el tratamiento de NVE. Concluyeron que “numerosos estudios realizados en humanos y animales que han sido reportados en literatura médica y científica demostraron que Bendectin no es teratógeno. La seguridad de esta combinación en el manejo de NVE se ha establecido por su uso en miles de mujeres embarazadas. Estas conclusiones son similares a las que utilizó la FDA para aprobar su uso en 2013...
Guías de referencia acreditadas sobre teratogenicidad concluyen que esta combinación no se asocia con un riesgo aumentado de resultados adversos en el embarazo.
La efectividad de doxilamina – piridoxina
La efectividad clínica de la fórmula de liberación prolongada de esta combinaciones de drogas se ha documentado a lo largo de 50 años por varios ensayos randomizados y controlados así como en estudios abiertos post marketing. Estudios placebo – controlados han confirmado su efectividad.
La retirada del mercado de la formulación en 1983 se relacionó temporalmente con un aumento en las tasas de hospitalizaciones de mujeres por NVE. Lo cual sugiere que este medicamento no solo controla casos leves o moderados, sino que también previene casos severos de NVE.
En conclusión, con la disponibilidad de una droga segura, efectiva y aprobada por la FDA para el tratamiento de NVE, no hay razón para que las mujeres sean expuestas a una droga no aprobada para la seguridad materna y fetal.