Introducción

Los síntomas residuales o no resueltos son frecuentes en los pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM) y se relacionan con el aumento del riesgo de recaídas. Cuando los tratamientos de primera línea no son eficaces, suele proponerse la rotación de antidepresivos o el agregado de otros fármacos. No obstante, la terapia resulta compleja debido a la heterogeneidad del trastorno, ya que diversas variantes importantes de la enfermedad no responden de manera uniforme a los antidepresivos.

Cerca del 46% de los pacientes con TDM presenta ansiedad y aproximadamente el 36% se caracteriza por síntomas atípicos; ambos subtipos de la enfermedad se relacionan con mayor gravedad de los síntomas, tendencia al suicidio y peor evolución.

El aripiprazol ha sido aprobado como tratamiento antidepresivo adyuvante; este fármaco es un agonista parcial de los receptores dopaminérgicos D2 y D3 y de los receptores serotoninérgicos 5-HT1A, con acción antagonista de los receptores 5-HT2A. Sobre la base de los resultados de 2 estudios aleatorizados y controlados, de diseño idéntico, se ha definido que el aripiprazol es un fármaco bien tolerado, seguro y eficaz como terapia antidepresiva adyuvante en sujetos con respuesta inadecuada.

En este análisis se describe una evaluación de la seguridad y la eficacia del aripiprazol en los subgrupos de individuos con depresión asociada con ansiedad o síntomas atípicos.

Pacientes y métodos

Se combinaron los datos de 2 estudios controlados con placebo, de diseño multicéntrico y aleatorizado, en los cuales se evaluó la eficacia y la seguridad de la administración adyuvante de aripiprazol o placebo junto con terapia antidepresiva convencional en pacientes con TDM sin respuesta a un esquema previo y a un protocolo prospectivo de 8 semanas de tratamiento.

Los estudios incluyeron un período de pesquisa de 7 a 28 días, una fase prospectiva de 8 semanas de tratamiento antidepresivo convencional (escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina o venlafaxina, según la elección del médico tratante) y una etapa de diseño aleatorizado y a doble ciego de 6 semanas, en la cual se indicó en forma adyuvante placebo o aripiprazol (2 a 20 mg/día o 2 mg a 15 mg diarios en los sujetos que recibían fluoxetina o paroxetina).

La respuesta inadecuada al período de tratamiento antidepresivo prospectivo se estimó en función de una reducción inferior al 50% en el puntaje de la Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D), un puntaje total en esa escala no inferior a 14 puntos y un puntaje igual o mayor de 3 puntos en la escala Clinical Global Impressions-Improvement.

Participaron en ambos ensayos sujetos de 18 a 65 años con TDM de al menos 8 semanas de evolución, con antecedentes de falta de respuesta a un intento previo de tratamiento. Se excluyeron los individuos con diagnósticos psiquiátricos del eje I de la cuarta edición revisada del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV-TR) o afecciones del eje II clínicamente relevantes.

Para el presente subanálisis se consideraron, en una modalidad post hoc, los datos de los pacientes con TDM asociado con síntomas de ansiedad o manifestaciones atípicas. Se consideró depresión ansiosa a aquella vinculada a un nivel elevado de síntomas de ansiedad, con un puntaje > 7 del factor de ansiedad y somatización de la escala HAM-D. La depresión atípica se definió en forma análoga a la establecida en el estudio Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D), de acuerdo con los criterios de la escala Inventory of Depressive Symptomatology-Self-Report.

La eficacia del tratamiento en este modelo se definió a partir de las variaciones en el puntaje de la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) para el período comprendido entre las semanas 8 y 14. Asimismo, se estimaron los cambios de la media del puntaje MADRS en forma semanal.

Se definió como respuesta una disminución del puntaje en la MADRS no menor de 50%; se consideró remisión, un puntaje absoluto en la MADRS de hasta 10 puntos, en asociación con una reducción no menor del 50% en relación con el fin de la etapa prospectiva de tratamiento convencional. La seguridad del tratamiento se definió en función del registro de los eventos adversos y del peso corporal. Los datos reunidos se clasificaron mediante pruebas estadísticas específicas.

Resultados

Al combinar los datos de los 2 estudios incluidos no se hallaron diferencias significativas en las características demográficas de los pacientes con depresión ansiosa o sin ansiedad, o entre los participantes con síntomas atípicos o sin ellos, hacia la semana 8 (comienzo de la terapia antidepresiva convencional). Se exceptuó la mayor proporción de hombres en los grupos de pacientes sin ansiedad o síntomas atípicos. Las tasas de finalización del tratamiento fueron similares en todos los subgrupos, con bajos índices de interrupción como consecuencia de eventos adversos.

En la cohorte resultante de la combinación de los datos (n = 723), la administración adyuvante de aripiprazol se relacionó con el alivio de los síntomas depresivos desde la primera semana, en comparación con el grupo que recibió placebo. Al finalizar la etapa de tratamiento adyuvante, los individuos tratados con aripiprazol presentaron un promedio de cambio de -8.67 puntos en la escala MADRS, cuando se los comparó con quienes recibieron placebo (-5.73 puntos; p < 0.001).

La media de la variación del puntaje total de la escala MADRS fue significativamente mayor, tanto en los pacientes con ansiedad como sin ella, cuando se comparó a quienes recibieron aripiprazol o placebo. Esta diferencia alcanzó niveles significativos hacia la segunda semana de terapia adyuvante en los pacientes con ansiedad y en la primera semana en los individuos no ansiosos. No se comprobaron diferencias entre ambos subgrupos en cuanto a la eficacia del aripiprazol hacia el final del tratamiento.

En comparación con el placebo, este tratamiento adyuvante se asoció con tasas de remisión significativamente mayores, tanto en presencia como en ausencia de ansiedad. Se demostró que, en relación con el placebo, la remisión se produjo mucho antes en los pacientes no ansiosos tratados con aripiprazol, si bien no se observó una diferencia significativa entre el fármaco y el placebo en los sujetos con depresión ansiosa.

Hacia la finalización de la terapia adyuvante, la media de la variación de la escala MADRS con respecto al valor inicial fue significativamente superior para la administración de aripiprazol en comparación con el placebo, tanto en sujetos con síntomas atípicos como en aquellos sin estas manifestaciones. Hubo una tendencia no significativa a mayor mejoría en este puntaje en los pacientes con síntomas atípicos respecto de aquellos sin estas manifestaciones de la enfermedad (p = 0.065).

En comparación con el uso de placebo, la administración adyuvante de aripiprazol se asoció con tasas de remisión significativamente mayores en los pacientes con depresión (con síntomas atípicos o sin ellos). No se hallaron diferencias en el puntaje de la escala MADRS entre ambos subgrupos de enfermos.

Si bien se confirmó que la respuesta a la terapia con aripiprazol fue significativamente más precoz en los pacientes sin síntomas atípicos en comparación con el placebo, no se encontraron diferencias en el tiempo transcurrido hasta lograr la remisión entre el aripiprazol y el placebo en ambos subgrupos de pacientes con síntomas atípicos.

En un modelo de regresión logística, las tasas de acatisia fueron similares en los pacientes con ansiedad o sin ella, o con manifestaciones atípicas o sin ellas. La acatisia asociada con la administración de aripiprazol fue, en general, leve a moderada en todos los subgrupos de enfermos y se resolvió en alrededor de la mitad de los pacientes hacia la finalización de la terapia. El riesgo de incremento ponderal no difirió entre los subgrupos de participantes.

Discusión

De acuerdo con este análisis de los datos combinados de 2 estudios controlados, el refuerzo de la terapia antidepresiva con el agregado de aripiprazol se asoció con mayor eficacia y adecuada tolerabilidad en los pacientes con TDM y síntomas atípicos o de ansiedad, de un modo similar al informado en los individuos sin estas manifestaciones. El agregado de aripiprazol a la terapia se vinculó a una mejoría en el puntaje de la escala MADRS y al incremento significativo de la tasa de remisión en todos los subgrupos de pacientes.

El tratamiento adyuvante con aripiprazol fue, además, bien tolerado por los enfermos con síntomas atípicos o de ansiedad, con baja tasa de interrupción de la terapia como consecuencia de los eventos adversos. Si bien la administración de aripiprazol se relacionó con mayor incidencia de acatisia en todos los subgrupos en comparación con el placebo, no se observaron diferencias en esta proporción de casos cuando se la comparó con la informada en la totalidad de la cohorte de estudio.

En ensayos previos se había sugerido que los pacientes con depresión ansiosa podrían presentar una menor respuesta a la terapia antidepresiva con respecto a otros sujetos depresivos. En cambio, en el presente análisis, el tratamiento adyuvante con aripiprazol se relacionó con una respuesta comparable y con tasas similares de remisión en los pacientes con TDM con ansiedad o sin ella. Asimismo, la proporción de individuos con síntomas atípicos o de ansiedad resultó más elevada que la esperada en la población de pacientes ambulatorios; esta diferencia podría atribuirse al enriquecimiento de la cohorte con estos subgrupos sin respuesta a tratamientos antidepresivos previos.

Conclusiones

La terapia adyuvante con aripiprazol se asoció con la mejoría de los síntomas depresivos en los pacientes con antecedentes de falta de respuesta a una terapia antidepresiva previa, incluso en presencia de síntomas de ansiedad o de manifestaciones atípicas de la enfermedad.

SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica