Introducción y objetivos
El objetivo de la presente revisión fue evaluar la seguridad y la eficacia de los antidepresivos para el tratamiento de los pacientes con demencia vascular, enfermedad de Alzheimer (EA) o demencia mixta que presentan psicosis o agitación.

Métodos
Se seleccionaron 9 estudios aleatorizados y controlados de comparación entre la administración de antidepresivos y otros psicofármacos o placebo. La búsqueda de estudios fue efectuada mediante el empleo de las bases de datos Medline, Embase, CINAHL, PsycINFO y Lilacs, entre otras fuentes. Los participantes presentaban EA, EA vascular o mixta, demencia asociada con cuerpos de Lewy (DCL) y demencia no especificada. Los diagnósticos se efectuaron de acuerdo con criterios estandarizados. La edad, la gravedad de la demencia, la modalidad terapéutica y el lugar de residencia de los pacientes no fueron criterios de exclusión. Los tratamientos considerados fueron aquellos en que se administraron inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), antidepresivos tricíclicos, trazodona y otros antidepresivos. Los agentes de comparación fueron el placebo, los antipsicóticos típicos o atípicos, las benzodiazepinas y los anticonvulsivos, entre otros agentes.

Los parámetros incluidos permitieron la evaluación de la psicosis, la agitación y otros síntomas neuropsiquiátricos. Las escalas aplicadas incluyeron la Clinical Global Impression Scale (CGI), el Neuropsychiatric Inventory (NPI), la Gottfried, Brane, and Steen Scale, el Cohen Mansfield Agitation Inventory (CMAI), la Behavioural Pathology in Alzheimer’s Disease (BEHAVE-AD) y la Neurobehavioral Rating Scale (NBRS), entre otras. En la medida de lo posible, se evaluaron los cambios del puntaje inicial total de las escalas. La valoración del desempeño cognitivo se llevó a cabo mediante la Alzheimer's Disease Assessment Scale cognitive subscale (ADAS-cog), la Mini-Mental State Examination, la Clinical Dementia Rating sum of the boxes y la Severe Impairment Battery. Los parámetros de evaluación de la seguridad y tolerabilidad incluyeron el abandono del tratamiento en general y debido a la aparición de eventos adversos o al empeoramiento de los síntomas, el fallecimiento y la frecuencia de efectos adversos específicos. El parámetro principal de eficacia fue el cambio de los síntomas de agitación y psicosis y el abandono del estudio debido a la presencia de eventos adversos. Los parámetros secundarios de eficacia incluyeron el cambio del puntaje total de las escalas de evaluación de los síntomas neuropsiquiátricos, el funcionamiento cognitivo y el malestar de los cuidadores, entre otros.

Resultados
Comparación entre los ISRS y el placebo
En un estudio, el tratamiento con ISRS se asoció con una diferencia de 2.8 puntos frente a placebo ante la aplicación del CMAI. En cambio, en otro estudio esta diferencia fue -0.9. Un metanálisis permitió apreciar la disminución significativa del puntaje total del CMAI ante el tratamiento con ISRS. El empleo de ISRS también se asoció con un cambio del puntaje total del NPI de -4.7 puntos, en tanto que el placebo generó un cambio de -6.5 puntos. Ambos resultados no difirieron en forma significativa. El puntaje total de la escala BEHAVE-AD disminuyó 1.5 y 0.8 punto ante la administración de ISRS o placebo, respectivamente, sin diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos. El puntaje total de la NBRS presentó un cambio de -10 y -2.3 ante la administración de citalopram y placebo, respectivamente. Esta diferencia resultó significativa. El abandono del estudio debido a la aparición de eventos adversos tuvo una frecuencia del 12% ante la administración de ISRS y del 11% ante la administración de placebo, sin diferencias significativas entre ambos grupos.

Comparación entre los ISRS y los antipsicóticos atípicos
El cambio medio del puntaje de la NBRS ante la administración de citalopram o risperidona fue -1.26 y -0.73, respectivamente, sin diferencias significativas entre ambos grupos. Tampoco se observaron diferencias significativas en cuanto a la subescala de síntomas psicóticos de la NBRS. El abandono del tratamiento debido a la aparición de eventos adversos fue 8% y 18% ante la administración de citalopram y risperidona, respectivamente. En este caso la diferencia entre ambos grupos tampoco fue significativa, al igual que ante la consideración del abandono del tratamiento vinculado con cualquier causa.

Comparación entre los ISRS y los antipsicóticos típicos
La diferencia media del puntaje total del CMAI ante la administración de ISRS o haloperidol fue 3.8 en un estudio y 6.49 en otro. Un metanálisis no arrojó diferencias significativas al respecto. El cambio medio del puntaje total de la NBRS correspondiente a la administración de citalopram o perfenazina fue -10 y -7.2, respectivamente, sin diferencias significativas entre ambos fármacos. La proporción de pacientes que abandonó el estudio debido a la aparición de eventos adversos ante el empleo de fluoxetina o haloperidol fue de 0% y 40%, respectivamente. La diferencia entre ambos grupos en términos de riesgo de abandono vinculado con la aparición de eventos adversos no se consideró significativa. Finalmente, no se encontraron diferencias importantes entre el citalopram y la perfenazina en cuanto al riesgo relativo de abandono del tratamiento vinculado con cualquier causa.

Comparación entre la trazodona y el placebo
El cambio del puntaje total del CMAI ante la administración de trazodona o placebo fue -0.76 y -5.35, sin diferencias significativas entre ambos grupos. La proporción de individuos que abandonó el estudio sin importar el motivo fue 32% ante la administración de trazodona y 31% ante el empleo de placebo. La diferencia entre ambos tratamientos en términos de riesgo de abandono no se consideró significativa.

Comparación entre la trazodona y los antipsicóticos atípicos
No se encontraron diferencias significativas entre la trazodona y el haloperidol en términos de cambio del puntaje del CMAI. Tampoco se observaron diferencias significativas entre ambos grupos en términos de riesgo relativo de mejoría del resultado de la escala CGI. La administración de trazodona o haloperidol se asoció con una proporción de abandonos del 32% y 41%, respectivamente. Esta diferencia no fue significativa.

Análisis de subgrupos
No se observaron diferencias significativas al evaluar los resultados correspondientes a los estudios donde se incluyeron o no pacientes con DCL en términos de abandono del tratamiento con ISRS o placebo motivado por cualquier causa.

Discusión
La cantidad de estudios encontrada fue relativamente escasa. Además, en muchos de los ensayos se incluyeron pocos participantes, la información sobre el riesgo de sesgos no fue clara y los parámetros aplicados fueron heterogéneos. De acuerdo con la información obtenida, el citalopram y la sertralina brindarían beneficios en comparación con el placebo para el tratamiento de los pacientes con demencia y síntomas neuropsiquiátricos. En cuanto a la evaluación de la agitación y la psicosis, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los ISRS y los antipsicóticos. Tampoco se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los ISRS y los antipsicóticos al evaluar la tolerabilidad en términos de abandono del tratamiento. No obstante, el citalopram tuvo un perfil favorable de tolerabilidad en comparación con la perfenazina. La trazodona no difirió significativamente frente al placebo o a los antipsicóticos típicos en términos de eficacia y tolerabilidad.

La calidad de los estudios incluidos fue cuestionable. Esto se vinculó con la ausencia de información detallada de la metodología aplicada y con la consiguiente imposibilidad de evaluar el riesgo de sesgos. En la mayoría de los estudios se observaron índices de abandono relativamente elevados. Además, la información correspondiente a los eventos adversos fue limitada, lo cual impidió obtener conclusiones fidedignas.
La inclusión de estudios publicados en diferentes idiomas permitió minimizar la probabilidad de sesgos, al igual que la búsqueda de estudios no publicados.

Hasta el momento, no se llevaron a cabo otras revisiones sobre el tratamiento antidepresivo de la agitación o la psicosis en pacientes con demencia. Según los resultados de otros estudios, los antidepresivos deberían considerarse como primera medida, ya que su perfil de tolerabilidad en comparación con los antipsicóticos es favorable. De hecho, los antipsicóticos atípicos se asociaron con aumento del riesgo de mortalidad y accidente cerebrovascular. De todos modos, la información disponible hasta el presente es limitada para definir la seguridad y eficacia superior de los antidepresivos en comparación con otras intervenciones destinadas a mejorar los cuadros de agitación y psicosis en pacientes con demencia.

Conclusión
La información disponible sobre la eficacia y la seguridad de los antidepresivos para el tratamiento de los pacientes con demencia que presentan agitación y psicosis es limitada. Es posible que el tratamiento con ciertos antidepresivos, como el citalopram, la sertralina y la trazodona resulte útil. El perfil de tolerabilidad y seguridad de estos fármacos es similar en comparación con el placebo y algunos antipsicóticos. Por lo tanto, los antidepresivos podrían ser fármacos potencialmente útiles en pacientes con demencia y agitación o psicosis. El profesional deberá considerar su empleo según la disponibilidad de alternativas terapéuticas, los beneficios y daños potenciales asociados con su administración y la preferencia del paciente y el cuidador. Son necesarios estudios adicionales para comprender mejor el efecto de los antidepresivos sobre la agitación y la psicosis y evaluar si existen características que aumentan la probabilidad de respuesta en pacientes con demencia. La aplicación de parámetros estandarizados de evaluación será de utilidad para comparar los resultados de diferentes estudios y realizar metanálisis.

♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica