La nefrocalcinosis (NC) se refiere al depósito de precipitados de calcio, oxalato de calcio y fosfato de calcio en el parénquima renal. Los neonatos, especialmente los prematuros, tienen una fisiología y unos requisitos metabólicos únicos, que incluyen una función tubular renal inmadura y una mayor ingesta de calcio en la dieta, lo que aumenta su predisposición a desarrollar NC. La NC tiene una amplia prevalencia, que varía del 7% al 41% de los neonatos prematuros. 

La deposición de calcio puede ocurrir en la corteza renal (NC cortical) o en la médula (NC medular). La NC cortical es rara y ocurre principalmente en el contexto de enfermedades gravemente destructivas de la corteza, como necrosis cortical, pielonefritis crónica u oxalosis primaria y secundaria.

La NC medular es la forma más común de NC, comprendiendo el 97% de los casos. La NC puede clasificarse además como microscópica, diagnosticada por identificación de precipitados de calcio en el examen microscópico óptico del tejido renal, y macroscópica, diagnosticada con estudios radiográficos.

La NC y la nefrolitiasis son afecciones relacionadas pero distintas. A diferencia de la NC, en la que el depósito de calcio es difuso dentro del epitelio tubular renal y el intersticio, la nefrolitiasis se refiere a cálculos discretos de diferentes tipos (algunos con calcio) que se encuentran dentro del sistema colector urinario. La NC puede provocar nefrolitiasis cálcica en determinadas condiciones y la nefrolitiasis cálcica suele estar presente sin NC medular difusa.

Los depósitos de oxalato de calcio y fosfato de calcio en el intersticio y los túbulos renales son el resultado de una interacción compleja entre factores que promueven la cristalización (hipercalciuria, hiperoxaluria, hiperfosfaturia), factores inhibidores de la cristalización (volumen de orina, citrato urinario, magnesio urinario) y variaciones genéticas en el manejo del calcio renal.

En los túbulos renales, los epitelios que no se unen a los cristales y los inhibidores de cristales, como el citrato, permiten que los cristales pasen a través de la nefrona y el sistema colector sin retención. La alta concentración de calcio en el fluido tubular activa los receptores sensibles al calcio (CaSR) en el conducto colector, lo que a su vez disminuye el efecto de la hormona antidiurética, llevando a una orina más diluida. La retención de cristales de calcio tubulares, seguida de NC tubular, puede ocurrir si estos mecanismos de defensa fallan.

Los epitelios tubulares que se regeneran después de una lesión expresan múltiples moléculas que se unen a los cristales, como la osteopontina y el hialuronano, que no están presentes en los epitelios intactos. La osteopontina y el hialuronano son importantes en la nefrogénesis y se expresan de manera destacada en los riñones fetales y prematuros, lo que hace que los neonatos prematuros sean susceptibles a la NC. Se plantea que la NC intersticial ocurre cuando los cristales intratubulares son internalizados por vesículas en la membrana apical, translocados a través de la célula epitelial a la membrana basolateral y luego liberados en el intersticio. También puede ocurrir una calcificación de novo en el intersticio, pero los mecanismos son desconocidos.

Las mutaciones genéticas en los transportadores, canales y receptores tubulares renales que resultan en hipercalciuria pueden conducir a NC. En el asa ascendente gruesa de Henle, la mayor parte de la reabsorción de calcio ocurre a través de la vía paracelular. Este transporte pasivo a través de la unión estrecha epitelial es impulsado por un gradiente electroquímico. El cotransportador apical de sodio-potasio-cloruro (NKCC2) y el canal de potasio medular externo renal (ROMK) generan el gradiente electroquímico necesario para que el calcio se difunda pasivamente a través de la membrana epitelial. Los receptores sensores de calcio también están presentes en la rama ascendente gruesa y regulan la reabsorción de calcio al alterar la permeabilidad del calcio en la vía paracelular cambiando la expresión de claudina en la unión estrecha.

La NC es una afección asintomática que a menudo se identifica incidentalmente o durante el cribado de neonatos en riesgo. La NC se puede detectar con radiografía abdominal simple, ecografía y tomografía computarizada (TC). La ecografía es más sensible que la radiografía simple y la TC es más específica que la ecografía en el diagnóstico de la NC. Debido a que la TC implica alta exposición a la radiación, la ecografía es el método preferido para diagnosticar y controlar la NC en lactantes y niños, y en general muestra una ecogenicidad aumentada de la médula renal. Además de la NC, el diagnóstico diferencial de hiperecogenicidad medular en neonatos incluye lesión renal aguda, enfermedad renal poliquística autosómica recesiva y ecogenicidad transitoria normal en el neonato (ej., nefropatía de Tamm-Horsfall).

La NC en neonatos se desarrolla debido a una serie de causas, incluidos procesos hereditarios y adquiridos. Estos pueden estar asociados con alteraciones en la homeostasis del calcio, como en el síndrome de Williams y el hiperparatiroidismo primario, o con normocalcemia, como en las tubulopatías hereditarias.

> NC en prematuros

La nefrocalcinosis de la prematuridad es la forma más común de nefrosis neonatal. Existen múltiples factores que pueden provocar nefrosis en los neonatos, entre ellos, los medicamentos hipercalciúricos y los desequilibrios electrolíticos, además de la prematuridad.

La nefrogénesis comienza entre las 9 y 10 semanas de gestación y las nuevas nefronas se forman a un ritmo exponencial entre las 20 y 28 semanas de gestación. La nefrogénesis se completa a las 36 semanas en la mayoría de los fetos. Los neonatos que nacen antes de que se complete la nefrogénesis tienen epitelios renales inmaduros, que son más susceptibles a la unión de cristales. Además, los riñones prematuros tienen un asa de Henle relativamente bien desarrollada, lo que conduce a un flujo urinario bajo y, en consecuencia, a un mayor riesgo de agregación de cristales de calcio.

La NC se observa en el 16% al 27% de los neonatos nacidos antes de las 32 semanas de gestación, y ocurre a una tasa dos veces mayor en los bebés nacidos antes de las 28 semanas. Se halló que los bebés prematuros con NC tenían un peso al nacer significativamente menor que aquellos sin NC.

Los medicamentos con efecto hipercalciúrico también aumentan el riesgo de CN en prematuros. Furosemida, dexametasona, vitamina D y cafeína son medicamentos de uso común en las UCIN y se han asociado con el desarrollo de CN. La furosemida, en particular, se ha identificado como un factor de riesgo significativo en múltiples estudios, ya que inhibe el cotransportador NKCC2 en el asa ascendente de Henle, lo que conduce a una disminución del gradiente electroquímico a través de la membrana epitelial, resultando en una disminución del transporte paracelular y una menor reabsorción de calcio. Los factores de riesgo metabólico asociados con NC en prematuros incluyen alta ingesta de calcio, fósforo y ácido ascórbico; nutrición parenteral; acidosis metabólica; hipercalciuria; hiperoxaluria; e hipocitraturia.

> Síndrome de Bartter

El síndrome de Bartter es una tubulopatía poco frecuente con pérdida de sal que se caracteriza por poliuria, hipokalemia y alcalosis metabólica hipoclorémica. Las mutaciones en varios genes que codifican proteínas de transporte en el asa de Henle, incluido el cotransportador NKCC2 y el canal ROMK, resultan en una disminución de la reabsorción de sodio, potasio y cloruro. El gradiente electroquímico que impulsa la reabsorción de calcio también disminuye, lo que conduce a hipercalciuria y NC posterior.

Cuatro de los 5 tipos de síndrome de Bartter se presentan prenatalmente con polihidramnios por poliuria fetal y nacimiento prematuro (29-33 semanas de gestación). Los neonatos tienen poliuria, pérdida rápida de peso, deshidratación y retraso del crecimiento. La reabsorción de sal alterada conduce a un estado hipovolémico crónico, que activa el sistema renina-angiotensina-aldosterona. El aumento de la actividad de la aldosterona lleva a secreción excesiva de potasio y protones en el túbulo distal, resultando en hipokalemia y alcalosis metabólica.

> Acidosis tubular renal distal

La acidosis tubular renal distal (ATRd) se caracteriza por acidosis metabólica hiperclorémica con brecha aniónica normal y un pH urinario inapropiadamente alto debido a la excreción renal alterada de amonio. La acidosis metabólica está amortiguada por el sistema esquelético y la consiguiente liberación de calcio óseo lleva a hipercalciuria. La acidosis metabólica también aumenta la reabsorción tubular proximal de citrato urinario con hipocitraturia. En la ATRd, la combinación de hipercalciuria e hipocitraturia resulta en NC. Las mutaciones patogénicas que codifican las proteínas reguladoras ácido-base en el túbulo distal causan las formas primarias (hereditarias) de ATRd. Los bebés pueden presentar retraso del crecimiento, vómitos, poliuria y deshidratación. La ATRd primaria puede asociarse con características extrarrenales como pérdida auditiva neurosensorial, anomalías del esmalte dental y esferocitosis hereditaria.

> Hiperoxaluria primaria

Es un trastorno autosómico recesivo poco frecuente causado por defectos en el metabolismo del glioxilato, que produce una sobreproducción hepática de oxalato y una acumulación de oxalato en varios órganos, incluidos los riñones. La hiperoxaluria primaria tipo 1, causada por una variante patógena en el gen AGXT, es la forma más común y más grave, y aproximadamente el 10% de los pacientes la presentan en la infancia o la niñez temprana. Los síntomas incluyen NC, cálculos renales recurrentes, infecciones recurrentes del tracto urinario e insuficiencia renal incluso en hasta el 73% de los pacientes. La NC en pacientes con hiperoxaluria primaria es extensa y a menudo afecta la corteza renal además de la médula.

Se necesita una evaluación diagnóstica para determinar la causa subyacente de la CN. Los antecedentes de prematuridad, bajo peso al nacer y displasia broncopulmonar que requieran tratamiento con diuréticos de asa deben hacer sospechar una CN prematura.

La presencia de anomalías esqueléticas puede indicar raquitismo hereditario, hipofosfatasia o hiperparatiroidismo primario neonatal grave. Los antecedentes familiares de consanguinidad pueden hacer sospechar trastornos autosómicos recesivos, como tubulopatías o hiperoxaluria primaria.

El examen físico debe centrarse en el crecimiento del neonato, el estado de los líquidos y las características sugestivas de enfermedades genéticas subyacentes, como el síndrome de Williams. Los nódulos y placas eritematosos en un lactante a término con CN pueden indicar necrosis grasa subcutánea, otra causa de CN en neonatos sometidos a hipotermia terapéutica.

En todos los neonatos con NC se deben evaluar los electrolitos séricos, incluidos el calcio, el fósforo y el magnesio. Las afecciones que causan NC se pueden dividir según la presencia de normocalcemia, hipercalcemia e hipocalcemia.

Las anomalías electrolíticas concomitantes también pueden ayudar a determinar la causa subyacente. La alcalosis metabólica hipokalémica hipoclorémica puede indicar síndrome de Bartter, la acidosis metabólica hipokalémica hiperclorémica puede indicar ATRd, la hipofosfatemia puede sugerir disfunción tubular proximal como en la enfermedad de Dent y el síndrome de Lowe, y la hipomagnesemia puede indicar hipomagnesemia familiar con hipercalciuria y NC. Los niveles séricos de hormona paratiroidea y vitamina D están indicados si el calcio sérico es anormal. La fosfatasa alcalina sérica baja puede sugerir hipofosfatasia.

La evaluación inicial de la NC incluye análisis de orina y una relación calcio a creatinina urinaria al azar. Una relación calcio-creatinina en orina > 0,8 mg/mg (2,2 mol/mol) se considera elevada en los lactantes. Una relación oxalato-creatinina en orina > 0,26 mg/mg (360 mol/mol) en lactantes menores de 6 meses justifica una evaluación por posible hiperoxaluria primaria. La baja gravedad específica urinaria puede indicar un defecto de concentración, mientras que la glucosuria con euglucemia una disfunción tubular proximal. Un pH urinario mayor a 5,5 en el contexto de acidosis metabólica sugiere ATRd. Si existe una fuerte sospecha de etiología genética para la NC, se debe considerar la realización de pruebas específicas, ya que el tratamiento y el pronóstico difieren ampliamente entre las diversas afecciones hereditarias.

El manejo inicial de los bebés prematuros con NC incluye la evaluación de los factores de riesgo y su modificación, cuando sea posible. Se ha demostrado que los diuréticos tiazídicos disminuyen la excreción urinaria de calcio y detienen la NC en pequeños estudios observacionales en niños. Por lo tanto, se recomienda cambiar de diuréticos de asa a diuréticos tiazídicos en el contexto de la nefrolitiasis siempre que sea posible.

La suplementación con citrato se utiliza comúnmente en pacientes con nefrolitiasis e hipocitraturia concurrente. El citrato se convierte en bicarbonato en el hígado, lo que lleva a un pH urinario más alto y a una menor reabsorción de citrato por los túbulos proximales. El citrato se une al calcio para formar un complejo soluble, lo que disminuye el calcio libre disponible para formar otros precipitados menos solubles. La suplementación con citrato puede considerarse en bebés prematuros con NC o con un alto riesgo de desarrollar NC si hay hipocitraturia concurrente.

La hipocitraturia se define como una relación citrato-creatinina en orina menor de 0,2 a 0,42 mg/mg (0,12–0,25 mol/mol). Sin embargo, es importante considerar que la orina alcalina aumenta el riesgo de precipitación de fosfato de calcio, y se recomienda suspender la suplementación con citrato en pacientes con pH urinario alto.

Una mayor ingesta de agua y la consiguiente orina diluida disminuyen la sobresaturación de los cristales de calcio; por lo tanto, la ingesta de líquidos del neonato debe aumentarse según tolerancia. Además, se debe evaluar la ingesta de calcio y fósforo para asegurar que la cantidad esté dentro de la ingesta dietética recomendada y sea apropiada para el paciente.

Los bebés prematuros con NC persistente deben ser monitoreados después del alta de la UCIN con ecografía renal y medición de creatinina sérica y presión arterial por algunas semanas a meses, dependiendo de la gravedad de la NC. La frecuencia posterior de estos controles puede variar durante los primeros años después del nacimiento, dependiendo de los resultados.

El seguimiento a largo plazo puede ser realizado por un pediatra o por un nefrólogo pediátrico, dependiendo de la gravedad de la NC, así como del nivel de comodidad y los recursos del médico de cabecera. El paciente con NC debe ser derivado a nefrología pediátrica ante NC persistente más allá de los primeros 2 a 3 años de vida, electrolitos anormales o valor elevado de creatinina sérica para la edad y el tamaño del paciente, o hipertensión arterial.

La NC en prematuros resuelve espontáneamente en el 66% de los casos a los 15 meses de edad, en el 85% a los 30 meses y en el 90% a los 7,5 años de edad. A pesar de la auto-resolución de la NC, sigue habiendo preocupaciones por posibles consecuencias renales a largo plazo.

Función renal. En estudios de casos y controles con seguimiento a los 2 a 7,5 años, entre el 14% y el 15% de los niños con NC tenían una tasa de filtración glomerular (TFG) estimada inferior a 85 ml/min/1,73 m2, aunque la proporción de casos no fue estadísticamente diferente a la de los grupos de niños control con antecedentes de prematuridad sin NC. Estos hallazgos resaltan el ahora bien establecido factor de riesgo de la prematuridad extrema en sí en el desarrollo de enfermedad renal crónica.

Los factores importantes a tener en cuenta al extraer datos de TFG neonatales y pediátricos de estudios más antiguos incluyen cambios en el método de medición de creatinina sérica, cambios en la calculadora de TFG de Schwartz y la tendencia de la creatinina sérica a sobreestimar la TFG en lactantes y niños con baja masa muscular.

Crecimiento renal. La evidencia actual sugiere que la NC por sí sola no afecta de forma independiente el crecimiento del riñón.

Función tubular. Los estudios demuestran que la función tubular distal puede ser anormal en las pruebas de laboratorio en algunos niños con antecedentes de NC, pero su significación clínica sigue siendo discutible.

Presión arterial sistémica. Al igual que con la función renal, la NC no parece ser un factor de riesgo independiente para hipertensión, pero puede ser un factor contribuyente.

La NC puede desarrollarse en neonatos debido a la prematuridad y a contribuyentes iatrogénicos, o puede ser una manifestación de una enfermedad genética subyacente. La evaluación sistémica del neonato con NC incluye una historia clínica y un examen físico minuciosos, electrolitos séricos y estudios de laboratorio de orina para diferenciar entre NC autolimitada de la prematuridad y una enfermedad genética que requiere terapia específica. Si bien el pronóstico de NC debido a una enfermedad hereditaria incluye enfermedad renal terminal, la NC de la prematuridad a menudo se resuelve con el tiempo.

La NC es una complicación común observada en neonatos, especialmente en aquellos nacidos prematuros. Su etiología es multifactorial, e incluye factores metabólicos, nutricionales y iatrogénicos, como los medicamentos. También puede ser la manifestación de un proceso patológico genético subyacente susceptible de intervención y, por lo tanto, se justifica una evaluación sistemática basada en la historia clínica, el examen físico y pruebas de laboratorio de detección específicas.

La NC de la prematuridad a menudo se resuelve con el tiempo con algunas secuelas residuales de importancia clínica cuestionable, mientras que la enfermedad debido a causa hereditarias suele tener una evolución más tórpida, con resultados más pobres a mediano y largo plazo.

Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol