La enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA) sigue siendo la principal causa de mortalidad en los Estados Unidos y el mundo desarrollado. El estándar de atención busca reducir el colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL-C) y su principal proteína transportadora, ApoB, un factor de riesgo bien conocido para la ECVA. Los medicamentos para reducir los lípidos, incluidas las estatinas, el ezetimibe y los inhibidores de PCSK9, se dirigen principalmente al LDL-C y han demostrado ser eficaces en poblaciones de alto riesgo para la reducción de eventos cardiovasculares. La carga persistente de la ECVA puede deberse, en gran parte, a otros factores de riesgo que generalmente son menos susceptibles a la farmacoterapia, incluida la resistencia a la insulina, entre otros.

La mayoría de los ensayos clínicos que involucran terapia hipolipemiante tienen una alta preponderancia de pacientes con criterios para el síndrome metabólico. Las dietas restringidas en carbohidratos (CRD, por sus siglas en inglés), incluidas las dietas cetogénicas (KETO, por sus siglas en inglés), que generalmente incluyen <25 g/día de carbohidratos para inducir el estado metabólico de cetosis nutricional, han ganado popularidad para la pérdida de peso, el control de la diabetes, así como para afecciones no relacionadas con la obesidad, como el tratamiento de la epilepsia, enfermedades neurodegenerativas y enfermedades de salud mental, entre otras afecciones crónicas. Los cambios en el colesterol LDL entre los estudios sobre KETO varían ampliamente, desde disminuciones en el colesterol LDL hasta aumentos moderados o grandes en el colesterol LDL.

Un conjunto de metanálisis recientes de 41 ensayos controlados aleatorios en humanos que incluyeron <130 g/d de carbohidratos en su dieta encontró que el LDL-C aumentó solo en ensayos que incluyeron sujetos con IMC “normal” <25 kg/m2, mientras que el LDL-C no cambió en estudios de sujetos con sobrepeso u obesidad de clase I y disminuyó en sujetos con obesidad de clase II. Los hiperrespondedores de masa magra (LMHR) son individuos que, al adoptar una CRD, presentan aumentos sorprendentes en el colesterol LDL a ≥200 mg/dl, junto con un colesterol elevado de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) ≥80 mg/dl y triglicéridos ≤70 mg/dl.

Los avances recientes y el aumento de la utilización de técnicas de diagnóstico por imagen, como las exploraciones de calcio en las arterias coronarias (CAC) y la angiografía por tomografía computarizada coronaria (CCTA), permiten examinar las arterias coronarias y la presencia y carga de placa aterosclerótica. Múltiples estudios han utilizado previamente la CCTA y la cuantificación de la placa para la evaluación de la progresión o regresión de la ECVA.

La recopilación de datos prospectivos de CCTA sobre los LMHR proporcionará datos novedosos, dado que su alto nivel de C-LDL/ApoB existe en gran medida en ausencia de otros factores de riesgo tradicionales de ECVA. Por lo tanto, para proporcionar la primera evidencia sobre la carga relativa de placa coronaria en individuos LMHR y cercanos a LMHR, los autores buscaron probar si los individuos con este fenotipo y LDL-C ≥190 mg/dl (media 272 mg/dl), durante una media de 4,7 años y extraídos del estudio prospectivo original KETO-CCTA, exhibieron una carga de placa coronaria diferente en comparación con los individuos emparejados 1:1 de la cohorte poblacional MiHeart (Miami Heart). Estos datos, proporcionarán evidencia preliminar, sentando las bases para futuras investigaciones del riesgo asociado con LDL-C elevado en personas metabólicamente sanas con CRD.

Se incluyeron 80 individuos cetogénicos con niveles de colesterol LDL inducido por restricción de carbohidratos ≥190 mg/dl, colesterol de lipoproteínas de alta densidad ≥60 mg/dl y triglicéridos ≤80 mg/dl, sin hipercolesterolemia familiar, emparejados 1:1 con sujetos de MiHeart por edad, género, raza, hiperlipidemia, hipertensión y tabaquismo. Se utilizaron el calcio de la arteria coronaria y la angiografía por tomografía computarizada coronaria (CCTA) para comparar la placa coronaria entre los grupos y correlacionar el colesterol LDL con los niveles de placa.

Se desarrolló una puntuación total de placa (TPS) para semicuantificar la placa en cada participante con el uso del modelo de 15 segmentos de la American Heart Association de las arterias coronarias. A cada placa se le asignó una puntuación de 1 cuando el volumen de placa era pequeño, 2 para un volumen de placa medio y 3 para un volumen de placa grande. La puntuación de afectación del segmento (SIS) se calificó como normal (sin estenosis), estenosis del 1% al 29%, del 30% al 49%, del 50% al 69%, >70% mediante el método de semicuantificación visual, con asignación de puntuaciones de 0, 1, 2, 3 o 4, respectivamente. La puntuación de estenosis total (TSS) por persona se calculó sumando las puntuaciones de estenosis de los 15 segmentos individuales, con una puntuación posible que oscilaba entre 0 y 60.

Los sujetos tanto del estudio KETO como de la cohorte emparejada de MiHeart tenían una edad media de 55,5 años, y eran 59% hombres, y se identificaron principalmente como blancos (90%). Las mediciones de presión arterial sistólica y los niveles de HbA1c fueron similares entre los grupos.

Los sujetos KETO habían estado en KETO durante 4,7 ± 2,8 años y mostraron un colesterol total de 369 ± 95 mg/dl y un colesterol LDL de 272 ± 91 mg/dl, en comparación con 205 ± 40 mg/dl y 123 ± 38 mg/dl para los sujetos MiHeart. El HDL-C y los triglicéridos correspondientes para las 2 cohortes fueron 90 ± 20 mg/dL y 64 ± 23 mg/dL, frente a 63 ± 19 mg/dL y 96 ± 45 mg/dL respectivamente, necesariamente diferentes entre los grupos debido a las características únicas del perfil LMHR. Los sujetos KETO habían exhibido niveles normales de LDL-C (122 ± 36 mg/dL) antes de la adopción de KETO y dieron negativo en la prueba de hipercolesterolemia familiar genética. Hubo 44 (55%) sujetos KETO que presentaron CAC cero y 38 (48%) sujetos MiHeart con CAC 0 (P = 0,423).

La puntuación CAC media fue 0 para los sujetos KETO (RIC: 0-56), y 1 para los sujetos MiHeart 0 (RIC: 0-49) (P = 0,520). La TSS, TPS y SIS medias de CCTA fueron todas 0 para los sujetos KETO y 1 para los sujetos MiHeart, sin diferencias entre los grupos (todas P > 0,20). En el análisis de regresión multivariable, no hubo diferencias en los resultados de CAC y CCTA con el ajuste por IMC (y edad) entre los sujetos KETO y MiHeart. En el subconjunto de sujetos KETO que cumplían los 3 criterios LMHR más estrictos (35/80), la puntuación CAC media fue 0 para los sujetos KETO (RIC: 0-47), y 0 para los sujetos MiHeart emparejados 0 (RIC: 0-23), P = 0,849. La mediana de TSS, TPS y SIS fue 0 para los sujetos KETO y 0 para los sujetos MiHeart emparejados, sin diferencias entre los grupos (todos P > 0,20). No hubo correlación significativa entre la carga de placa, medida por TPS, y el nivel de LDL-C.

Las guías actuales de prevención de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica recomiendan la farmacoterapia para el colesterol LDL ≥190 mg/dl, independientemente de la puntuación de riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica a 10 años; sin embargo, hay datos limitados sobre la progresión de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica en individuos con colesterol LDL elevado en ausencia de enfermedad metabólica y/o hipercolesterolemia familiar. Esto ha suscitado preguntas sobre si la preponderancia de los datos existentes se aplica a aquellos con el fenotipo LMHR o cercano a LMHR en la enfermedad cardiovascular aterosclerótica o si este fenotipo podría ser una respuesta fisiológica subestimada con un perfil de riesgo posiblemente único (Figura 1).

Figura 1. La placa coronaria se evaluó mediante angiografía por TC coronaria en pacientes con hipercolesterolemia a una dieta cetogénica (KETO) y en una cohorte emparejada. No hubo diferencias en la puntuación de placa entre los grupos y no hubo correlación entre el nivel de LDL-C y la carga de placa. CCTA = angiografía por tomografía computarizada coronaria; TC = tomografía computarizada; LDL-C = colesterol de lipoproteínas de baja densidad.

El estudio original (KETO) es un estudio prospectivo observacional diseñado para determinar los efectos de la hipercolesterolemia inducida por la dieta sobre la aterosclerosis observada en personas con bajo riesgo de ECVA. La CCTA se ha establecido como una técnica cuantitativa excepcional para evaluar la carga de placa, la gravedad de la estenosis y el riesgo de ECVA. El estudio prospectivo evaluará los cambios cuantitativos de la placa durante 1 año de exposición a niveles muy altos de colesterol LDL inducidos por KETO, con un LDL promedio de 272 mg/dl. Si bien se debe tener precaución clínica, las preguntas son científicamente legítimas: ¿cuál es el nivel absoluto de riesgo asociado con el colesterol LDL elevado en personas metabólicamente sanas que reciben CRD, y por qué ocurre esta respuesta?

Una hipótesis para explicar la aparición del fenotipo del espectro LMHR en la CRD es el modelo de energía lipídica, que postula que la tríada lipídica de LDL-C alto, HDL-C alto y triglicéridos bajos surge en el contexto de personas relativamente delgadas que adoptan la restricción de carbohidratos para satisfacer las necesidades energéticas sistémicas. Por lo general, cuando una persona relativamente delgada, metabólicamente sana asume una restricción de carbohidratos suficiente para agotar las reservas de glucógeno hepático, los ácidos grasos libres aumentados liberados por los adipocitos son absorbidos por los hepatocitos y resintetizados en lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL).

El aumento de la exportación de VLDL desde el hígado, en combinación con el aumento del recambio de VLDL mediado por la lipoproteína lipasa en los tejidos periféricos (adipocitos y miocitos), genera un aumento de LDL como parte del linaje ApoB. La actividad de la lipoproteína lipasa reduce de manera similar el contenido de triglicéridos en estas lipoproteínas y aumenta la transferencia de componentes de la membrana de la superficie a partículas ApoA, lo que aumenta el HDL-C; Esto puede explicar la tríada de colesterol LDL alto, colesterol HDL alto y triglicéridos bajos que define la LMHR.

El actual estudio prospectivo KETO probará rigurosamente si las elevaciones de LDL-C inducidas por la restricción de carbohidratos son ateroscleróticas y conducen a la progresión de la placa. Los datos presentados en este manuscrito brindan una primera perspectiva sobre el riesgo y, curiosamente, no muestran diferencias grupales entre la placa coronaria de los individuos en el estudio KETO frente a los sujetos emparejados de la cohorte poblacional MiHeart.

Las limitaciones de este estudio incluyen el tamaño relativamente bajo de la muestra (n = 80 por grupo) y las discrepancias presentes entre los grupos, incluido un IMC ligeramente menor en el grupo KETO frente a MiHeart (22,5 frente a 25,8 kg/m2) , así como un HDL-C más alto y triglicéridos más bajos. Esta fue una limitación necesaria del estudio, dada la tríada lipídica excepcional (LDL-C y HDL-C altos y triglicéridos bajos) que define a los sujetos LMHR y casi LMHR. Sin embargo, dado que los sujetos MiHeart no eran obesos y exhibieron niveles generalmente considerados saludables de HDL-C (63 mg/dL) y triglicéridos (96 mg/dL), esto no debería sesgar los resultados.

En este análisis preliminar no se informó sobre los perfiles de partículas LDL de los sujetos KETO/LMHR en comparación con la cohorte MiHeart. Es plausible, si no probable, que los sujetos de tipo LMHR presenten niveles elevados de colesterol LDL principalmente a partir de LDL grandes en lugar de LDL pequeñas y densas, que son más aterogénicas. Sin embargo, un nivel excepcionalmente alto de colesterol LDL, como se observa en los sujetos LMHR, coincide necesariamente con un nivel general alto de LDL-P y ApoB, y con perfiles de partículas LDL en el análisis final publicado del estudio prospectivo.

Después de una duración media de 4,7 años de elevaciones del colesterol LDL inducidas por la restricción de carbohidratos (media de 272 mg/dl), una cohorte metabólicamente sana de sujetos con CRD no tenía una mayor carga de placa aterosclerótica que los participantes de una cohorte poblacional con niveles de LDL-C notablemente más bajos.

Dada la preponderancia de la evidencia previa sobre el LDL-C como factor de riesgo para la enfermedad aterosclerótica, la creciente prevalencia de fenotipos LMHR y cercanos a LMHR con el aumento de la popularidad de la CRD y la falta general de evidencia sobre este fenotipo, el estudio de LMHR y cercanos a LMHR debería ser una prioridad de investigación.