La idea de que la sintomatología clínica de la esquizofrenia emerge en la adultez temprana después de una trayectoria de desarrollo que de alguna manera se ha desviado o ha sido perturbada, incluso durante las etapas prenatales, no es nueva. Esta idea fue articulada más formalmente en la década de 1980 como "modelo de desarrollo neurológico", en base a la propuesta de que "la esquizofrenia es un trastorno del desarrollo neurológico en el que una lesión cerebral fija desde una etapa temprana de la vida interactúa con ciertos eventos madurativos normales que ocurren mucho más tarde".

Desde las primeras articulaciones de este modelo, han surgido datos epidemiológicos, genéticos, y moleculares adicionales para ejemplificar este modelo, estableciendo que el desarrollo temprano del cerebro desempeña un papel importante, tal vez preeminente, en esta enfermedad.

Los hallazgos ampliados de la investigación sobre la esquizofrenia ofrecen nuevas oportunidades para explorar los mecanismos del riesgo de esquizofrenia en un contexto biológico. Por lo tanto, una evaluación renovada de la base de evidencia del modelo de desarrollo neurológico de la esquizofrenia es oportuna y útil para dilucidar la patogénesis de la esquizofrenia, comprender mejor los mecanismos neurobiológicos de riesgo y como base potencial para la estratificación de los pacientes y de nuevas estrategias terapéuticas. Aquí, se actualizan los conocimientos sobre los orígenes del desarrollo neurológico de la esquizofrenia destacando hallazgos de investigación basados ​​en evidencia genómica y molecular emergente.

> Aportes de estudios cerebrales post mortem

Si los procesos de la esquizofrenia comienzan temprano en la vida, la expresión de genes asociados con el riesgo debería ser observable en el cerebro prenatal, y un grado de heredabilidad también debería manifestarse en el cerebro fetal. Esta propuesta se aborda en un estudio reciente del consorcio PsychENCODE que investigó la regulación de la expresión génica durante el desarrollo del cerebro humano en muestras fetales, la mayoría dentro del primer y segundo trimestre, y comparó los resultados con los conjuntos de datos del cerebro adulto de PsychENCODE y GTEx.

El estudio demostró la importancia de la etapa de desarrollo para la regulación de genes e isoformas, así como para el empalme de genes. Para el riesgo de esquizofrenia, se observó un enriquecimiento de las estadísticas de GWAS (siglas en inglés para estudio de asociación de todo el genoma) entre las variantes que influyen en la regulación de los genes y las isoformas/empalmes dentro del subconjunto de muestras fetales. Las señales de GWAS para esquizofrenia se enriquecieron en gran medida entre los elementos reguladores del cerebro fetal, más que en el cerebro adulto. Varios análisis destacan la importancia del contexto del cerebro fetal para interpretar las señales de GWAS para esquizofrenia.

La temporalidad del riesgo de esquizofrenia también se exploró mediante la investigación del epigenoma en el cerebro humano post mortem. Dado que las modificaciones epigenéticas pueden reflejar la interacción de la genética y el medio ambiente, el epigenoma es especialmente importante para investigar las agresiones ambientales tempranas que pueden perturbar una trayectoria de desarrollo. En un estudio reciente, se diseñó una herramienta computacional con un enfoque epigenético, MAGMA acoplado a Hi-C (H-MAGMA), en la que los polimorfismos de un solo nucleótido (PSN) no codificantes pueden ser asignados a genes relacionados en función de interacciones de largo alcance dentro del ADN.

Se aprovechó H-MAGMA para vincular los PSN con genes relevantes; las estadísticas resumidas a nivel de PSN se agregaron a las estadísticas de asociación genómica para cinco trastornos psiquiátricos (déficit de atención con hiperactividad, autismo, trastorno bipolar, trastorno depresivo mayor y esquizofrenia) y cuatro trastornos neurodegenerativos. Se compararon las etapas fetal y posnatal en dos tipos de células cerebrales (neuronas y astrocitos). Por análisis H-MAGMA, los genes de riesgo para esquizofrenia (y otros trastornos psiquiátricos) convergieron en la expresión a mitad de la gestación, mientras que los genes de riesgo para trastornos degenerativos aumentaron en la expresión posnatal, reflejando una mayor carga sobre el envejecimiento.

 Los genes asociados a esquizofrenia alcanzaron su punto máximo entre las 16 y 19 semanas post concepción. Los genes de riesgo para trastornos psiquiátricos se expresaron selectivamente en las neuronas excitadoras, mientras que los genes asociados a trastornos degenerativos arrojaron diversos perfiles de enriquecimiento celular.

Otro estudio reciente realizó un perfil de accesibilidad de la cromatina en muestras post mortem de individuos con esquizofrenia y sujetos control, que es una medida indirecta de la actividad transcripcional del ADN. Se descubrió que las regiones accesibles de cromatina diferencial en neuronas de muestras de esquizofrenia se asociaban significativamente con los loci de riesgo de esquizofrenia en comparación con las muestras control. El análisis identificó un dominio transregulador neuronal específico del tipo celular activo con alta abundancia de regiones cromáticas abiertas (RCA) en neuronas glutamatérgicas inmaduras durante el desarrollo fetal.

El cálculo de las puntuaciones de expresión de las RCA de esquizofrenia a partir del dominio transregulador permitió la identificación de tipos de células críticos en neuronas glutamatérgicas durante el desarrollo. Se postuló que estos hallazgos ayudan a sentar bases para caracterizar los tipos de células del neurodesarrollo dentro de las regiones de cromatina enfermas en el cerebro post mortem de adultos que experimentaron alteraciones durante el desarrollo cerebral, lo que contribuyó a la susceptibilidad a la esquizofrenia.

> Información única de los estudios sobre la placenta

La placenta es fundamental para la nutrición y la oxigenación materno-fetal y el desarrollo cerebral fetal en general, pero históricamente se ha pasado por alto en los estudios genómicos funcionales de la esquizofrenia (y otros), en parte debido a falta de accesibilidad e interés.

El enfoque del estudio de asociación de todo el transcriptoma (siglas en inglés TWAS) se utilizó recientemente para consultar genes específicos (y vías moleculares) en la placenta que pueden mediar el riesgo de esquizofrenia. TWAS es un enfoque computacional para la priorización de genes que aprovecha los paneles de referencia de expresión génica para identificar asociaciones específicas entre genes y rasgos. En 147 placentas de término sanas identificó 262 genes únicos asociados con el riesgo de esquizofrenia. Además, un enfoque computacional ortogonal, denominado aleatorización mendeliana basada en datos resumidos, confirmó 193 de los 262 genes informados por TWAS como probables genes causales.

La TWAS estratificada por sexo arrojó una divergencia en el sexo, sugiriendo que, aunque la placenta es crucial en la mediación del riesgo de esquizofrenia, los mecanismos pueden diferir según el sexo y contribuir a las diferencias de incidencia por sexo. Además, el análisis contrastó la TWAS en la placenta con la TWAS en el tejido cortical fetal, identificando 206 genes asociados con el riesgo de esquizofrenia específicamente en la placenta, pero no en la corteza fetal, planteando que el riesgo genético prenatal de esquizofrenia puede estar mediado independientemente tanto por la expresión génica cerebral fetal como por la expresión génica placentaria, que no se superponen y posiblemente sean mutuamente excluyentes.

La heredabilidad de la esquizofrenia explicada por las variantes que influyen en la expresión genética de la placenta (es decir, los locus de expresión de rasgos cuantitativos [eQTL] placentarios) fue ligeramente mayor que para un número similar de variantes que influyen en la expresión genética fetal (eQTL fetales), sugiriendo una mayor proporción de heredabilidad de la esquizofrenia para los eQTL fetales en comparación con los eQTL de la placenta.

Otro estudio investigó los volúmenes cerebrales de recién nacidos como resultado del riesgo genético de la placenta para la esquizofrenia, derivando puntajes de riesgo genómico placentario para cada neonato. Curiosamente, estas puntuaciones se correlacionaron negativamente con el volumen intracraneal neonatal, lo que sugiere que incluso en esta etapa muy temprana del desarrollo cerebral, el volumen cerebral intracraneal ya se ve afectado por el efecto del riesgo de esquizofrenia, tal como se expresa en la placenta.

Un desarrollo cognitivo infantil relativamente peor, ya al año de edad, también se correlacionó con puntuaciones de riesgo genómico placentario más altas. Estas correlaciones negativas de las puntuaciones de riesgo placentario con el volumen cerebral y la cognición neonatales fueron más fuertes en los varones, y las puntuaciones de riesgo placentario calculadas para otros trastornos psiquiátricos no se correlacionaron con el volumen cerebral intracraneal, indicando cierto grado de especificidad de la esquizofrenia y la placenta en estos resultados tempranos.

> Información obtenida a partir de estudios de modelos celulares

El progreso en la tecnología de células madre pluripotentes humanas inducidas (CMPhi) ha permitido modelar la esquizofrenia en etapas tempranas del desarrollo cerebral para investigar fenotipos celulares en líneas celulares derivadas de pacientes que pueden ser específicas de la enfermedad.

Los principales tipos de células cerebrales se generan a partir de CMPhi, y los protocolos más utilizados siguen la recapitulación de las señales que especifican la configuración celular en el cerebro humano en desarrollo utilizando morfógenos o sobreexpresión forzada de uno o más factores de transcripción críticos para la configuración del destino celular.

En particular, las neuronas derivadas de líneas de CMPhi suelen adoptar una identidad celular y una expresión genética coherentes con las neuronas del tejido fetal y, por lo tanto, pueden ser las más adecuadas para el estudio del riesgo genético durante el desarrollo neurológico. Los estudios iniciales en neuronas de CMPhi derivadas de pacientes, indican alteraciones en varias vías del desarrollo neurológico en la esquizofrenia, como la proliferación de células progenitoras neuronales, la diferenciación desequilibrada de neuronas corticales excitatorias e inhibidoras y la señalización Wnt alterada durante la neurogénesis.

Los modelos celulares, como son tejidos vivos, pueden sortear algunas limitaciones de los modelos de tejido humano post mortem, aunque incurren en otros desafíos en confiabilidad y validez. Para reducir la heterogeneidad entre donantes de líneas celulares, una estrategia es seleccionar individuos con variantes genéticas específicas, como mutaciones asociadas a la esquizofrenia que son poco frecuentes, pero de alto efecto. Se han asociado varios fenotipos con modelos derivados de CMPhi para estas mutaciones. Sin embargo, la relevancia y fidelidad de estos fenotipos celulares para la biología de la esquizofrenia en adultos es incierta, en contraste con modelos celulares para otros trastornos. Para la esquizofrenia, no existe un fenotipo celular patognomónico definitivo con el que validar los modelos de CMPhi.

Un estudio reciente con CMPhi que incorporó puntuaciones de riesgo poligénico (PRP) de esquizofrenia extremas en la selección de pacientes probó un enfoque para evaluar la validez y la fidelidad del modelo aprovechando datos fenotípicos conocidos y detallados de donantes adultos.

El estudio analizó los perfiles transcriptómicos y las funciones celulares en progenitores neuronales y neuronas corticales derivadas de CMPhi, generados a partir de 13 individuos con PRP de esquizofrenia altas y diagnóstico de esquizofrenia, en comparación con 15 individuos neurotípicos con PRP de esquizofrenia bajas (para maximizar el riesgo genético y las diferencias biológicas entre los dos grupos). El estudio identificó medidas electrofisiológicas en neuronas de pacientes con una función alterada del canal de sodio, el intervalo entre picos del potencial de acción y la neurotransmisión GABAérgica.

El número de picos de sodio se asoció con calificaciones de síntomas positivos canónicos, mientras que la amplitud de la transmisión postsináptica excitatoria espontánea se correlacionó positivamente con calificaciones de síntomas negativos y negativamente con una fidelidad casi absoluta con el desempeño en la prueba de Wisconsin, una medida de la función ejecutiva. Estos datos sugieren que las propiedades funcionales de los modelos celulares de desarrollo muy temprano derivados de genomas humanos pueden reflejar los fundamentos fisiológicos de conductas humanas adultas complejas.

Además, las CMPhi también pueden diferenciarse en "organoides" tridimensionales utilizando protocolos específicos de la región cerebral, al modelar la trayectoria de desarrollo in vivo de patrones definidos temporalmente con diferentes señales químicas. Los análisis comparativos entre organoides derivados de pacientes con esquizofrenia y sujetos control pueden revelar fenotipos y mecanismos potencialmente patógenos o relevantes para la enfermedad a nivel molecular, celular, estructural y funcional, pero nuevamente, la validación de la relevancia de los fenotipos en estos sistemas modelo complejos es incierta.

En otro estudio para investigar los mecanismos del desarrollo neurológico del riesgo de esquizofrenia, se generaron organoides de prosencéfalo ventral (OPV) a partir de CMPhi derivadas de fibroblastos de duramadre post mortem de individuos con esquizofrenia e individuos control neurotípicos. La secuenciación de ARN de células individuales de OPV reveló diferencias en las trayectorias de desarrollo entre individuos con esquizofrenia y sujetos control, en los que las células neuronales inhibidoras de los pacientes exhibieron una maduración acelerada. Los genes sobreexpresados ​​en las neuronas inhibidoras de los OPV esquizofrénicos se superpusieron a los genes sobreexpresados ​​en el tejido caudado post mortem de individuos adultos con esquizofrenia, sugiriendo que las neuronas estriatales derivadas de individuos con PRP altas con esquizofrenia albergan anomalías que pueden haberse originado durante el desarrollo cerebral temprano.

> Elucidación de la temporalidad del riesgo de esquizofrenia

Comprender por qué algunos síntomas positivos de esquizofrenia normalmente no aparecen hasta la adolescencia o la adultez temprana es un desafío crucial. El cerebro navega por un patrón complejo de cambios regresivos y progresivos durante la adolescencia a medida que afina los macro y microcircuitos que respaldarán la función cerebral adulta. El volumen y el grosor de la sustancia gris cortical parecen disminuir aceleradamente en las cortezas frontal, parietal y temporal durante la adolescencia, mientras que la sustancia blanca cerebral aumenta linealmente.

Dos procesos celulares principales ocurren en la corteza frontal durante la adolescencia: la elaboración y la creciente complejidad de los árboles dendríticos y la sinaptogénesis de entradas principalmente inhibidoras acompañadas de poda sináptica de sinapsis excitatorias seleccionadas, así como mielinización axónica.

La inervación dopaminérgica desde el área tegmental ventral hasta la corteza prefrontal y el núcleo accumbens maduran, mientras que el equilibrio excitatorio-inhibitorio prefrontal cambia activamente, con aumento de la función GABA durante la adolescencia tardía. La maduración tardía de la corteza frontal es una característica de desarrollo crítica, en consonancia con Piaget de que las operaciones cognitivas formales no se desarrollan hasta esta etapa.

Informes recientes se centraron en los efectos del riesgo genético de esquizofrenia durante el desarrollo cerebral adolescente y, en particular, en los efectos sobre la biología sináptica y la poda sináptica. Se postula que el refinamiento sináptico se altera en esta etapa, eliminando el exceso de sinapsis o las sinapsis incorrectas, resultando en una disminución neta de la densidad sináptica.

 Aunque la naturaleza de estos cambios en la esquizofrenia no está clara y puede representar un resultado de la enfermedad más que una causa, un análisis reciente de mapeo reforzó la hipótesis de la poda sináptica, al descubrir que la variación estructural del gen del componente 4 del complemento estaba asociada con el riesgo de esquizofrenia. La cascada clásica del complemento desempeña un rol fundamental en la eliminación de sinapsis por la microglía en la enfermedad y en estado normal. Sin embargo, otro análisis cerebral post mortem cuestionó el rol del sistema del complemento en esta enfermedad.

Si bien muchos genes asociados con el riesgo de esquizofrenia se expresan preferentemente en la vida temprana, algunos muestran patrones temporales diferentes durante la adolescencia o la adultez temprana. El estudio de secuenciación del exoma más reciente, que identificó 10 genes con variaciones de codificación ultra raras asociadas con el riesgo de esquizofrenia, informó perfiles de expresión temporal en el cerebro post mortem. Asimismo, otro informe de genes de cationes dependientes de voltaje asociados con esquizofrenia en muestras post mortem de corteza prefrontal dorsolateral halló un patrón de baja expresión durante el desarrollo fetal, pero de alta expresión en la adolescencia y la adultez temprana, más fuerte para el subconjunto de genes relacionados con la actividad del canal de calcio.

En general, se ha sugerido que algunos genes implicados en el riesgo de esquizofrenia pueden contribuir a la patogénesis durante la adolescencia, ya sea por remodelación sináptica o por un pico de expresión de genes seleccionados. Sin embargo, aun así, un insulto primario a la trayectoria de desarrollo durante la adolescencia no sería suficiente en sí mismo para explicar los efectos mencionados del riesgo genético de esquizofrenia durante etapas del desarrollo cerebral temprano, ni los hallazgos de déficits conductuales, intelectuales y cognitivos antes de la adolescencia, ni la riqueza de datos epidemiológicos sobre estresores ambientales prenatales y perinatales que influyen fuertemente en los resultados de la esquizofrenia.

Estos patrones temporales de expresión genética convergen en un modelo más dinámico de riesgo de desarrollo, según el cual el riesgo genético de esquizofrenia puede producir diferentes efectos biológicos en diferentes puntos temporales. Alternativamente se puede considerar un modelo alostático, según el cual, si hay un efecto del riesgo genético de esquizofrenia durante la adolescencia, es probable que converja para interactuar con agresiones o perturbaciones en curso previas a la trayectoria de desarrollo.

> Interacciones dinámicas de una “lesión” temprana a lo largo del desarrollo y la maduración cerebral

En relación con el “modelo de desarrollo neurológico”, está la noción de que la expresión clínica del riesgo genético puede variar en conjunto con las trayectorias de maduración de las funciones neuronales que median el comportamiento, ya que a medida que el cerebro madura, los sistemas neuronales que median los síntomas cambian. Por lo tanto, para un individuo que presenta un riesgo genético de esquizofrenia, las manifestaciones biológicas más tempranas durante la infancia pueden estar representadas por déficits en los hitos clásicos del desarrollo neuromotor, como el control de la micción, o en la función social e intelectual, que son manifestaciones distintivas de la maduración cerebral durante esos años. Más tarde, durante la adolescencia, el estado de riesgo genético puede influir en la función de los circuitos neuronales que "se activan" en esta etapa del desarrollo. La “lesión” genética subyacente, de alto efecto informado conocido para la esquizofrenia (deleción heterocigótica 22q11.2), no cambia a lo largo de la vida, pero claramente sus efectos biológicos y manifestaciones clínicas varían temporalmente, al mismo tiempo que las etapas de desarrollo y maduración cerebral.

De hecho, es probable que el riesgo genético de esquizofrenia no sea estático, sino más bien que dependa del espacio-tiempo o del contexto, y que afecte a la expresión génica de manera dinámica, variando en diferentes puntos temporales a lo largo de la trayectoria del desarrollo neurológico. Los genes asociados al riesgo de esquizofrenia que se expresan preferentemente en la etapa prenatal pueden ser la base de mecanismos patogénicos tempranos en el desarrollo, pero su biología funcional no necesita restringirse al desarrollo cerebral temprano, si continúan expresándose después del nacimiento, mediando así las funciones sinápticas u otras funciones postnatales más adelante en la vida. En conjunto, estos hallazgos corroboran la especificidad cambiante de la edad y la región del riesgo genético de esquizofrenia en el cerebro en desarrollo, reflejado en las redes de co-expresión génica.

Si bien puede ser más sencillo concebir el riesgo de esquizofrenia como algo que afecta a un mecanismo biológico específico, es más plausible que diversos factores de riesgo converjan para introducir algo más matizado, que se podría llamar “ruido” del desarrollo: perturbaciones sutiles y diversas en la construcción y el ajuste fino de los circuitos cerebrales (tempranos), en su estructura y organización sináptica. Como se expresó anteriormente, la esquizofrenia puede reflejar un estado aberrante de desarrollo y función cerebral, en base a una trayectoria de desarrollo alterada que tiende hacia un síndrome clínicamente definible.

Un supuesto fundamental del modelo de desarrollo neurológico es que el proceso patológico es compensable en etapas tempranas de la vida, pero luego se descompensa más tarde. Elucidar el riesgo de esquizofrenia puede brindar información sobre los mecanismos compensatorios relativos y las capacidades de amortiguación, o resiliencia, del cerebro en desarrollo.

La medición de la variación interindividual en trayectorias longitudinales probablemente será más relevante para dilucidar la esquizofrenia, ya sea mediante resultados de expresión genética u otras medidas de función cerebral evaluables. Herramientas analíticas estadísticas y modelos computacionales para el análisis de parámetros longitudinales pueden ofrecer nuevos enfoques para dilucidar los mecanismos patogénicos de la esquizofrenia, o las desviaciones de una trayectoria normativa, según el modelo de desarrollo neurológico.

Se describieron los conocimientos recientes sobre el riesgo genético de la esquizofrenia que siguen convergiendo en el desarrollo cerebral, en particular, las etapas del desarrollo cerebral temprano que pueden desviarse de un curso normativo típico, dando como resultado la sintomatología clínica de la enfermedad. Por lo tanto, la optimización de las estrategias terapéuticas probablemente requerirá abordar la heterogeneidad de la esquizofrenia, guiado por marcadores genéticos y conocimientos funcionales derivados.

En un marco conceptual iterativo, la consideración futura del riesgo genético de la esquizofrenia y el modelo de desarrollo neurológico pueden seguir informando la neurobiología básica, dilucidando facetas temporales del desarrollo del cerebro humano, como períodos críticos, reguladores maestros y ventanas de vulnerabilidad a las agresiones ambientales exógenas que interactúan.

En última instancia, considerar aspectos de la salud parental, perinatal y neonatal, la biología de la placenta, la mitigación de las exposiciones ambientales tempranas durante los períodos de desarrollo pre y perinatal, y la incorporación de marcadores genómicos al considerar las trayectorias de riesgo, pueden ser enfoques y objetivos alternativos para intervenciones más efectivas para intentar remediar los efectos de una trayectoria de desarrollo neurológico patogénica alterada.

Traducción y resumen objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol