Introducción

La estenosis aórtica (EA) es una enfermedad valvular frecuente en el mundo occidental. Su prevalencia y, habitualmente, su gravedad, se incrementan con la edad. Si bien se ha aceptado que se debe a un proceso degenerativo pasivo, algunos estudios recientes indican que es el resultado de un proceso inflamatorio activo con muchas similitudes con la aterosclerosis.

En varios estudios realizados en animales sobre esta patología se ha involucrado al colesterol; por lo tanto, el descenso de sus niveles puede tener efectos beneficiosos en los pacientes con EA, al evitar o retrasar la progresión de la enfermedad.

La hipótesis del estudio fue que la progresión de la EA es un proceso modificable y que el descenso del colesterol mediante la utilización de una estatina retrasaría la progresión y demoraría la necesidad del reemplazo valvular. Los autores han comenzado el estudio ASTRONOMER, a doble ciego y controlado con placebo, para evaluar esta hipótesis. Esta comunicación presenta el modelo del estudio y las características basales de los pacientes.

Modelo del estudio

En esta investigación, en la que participan 23 centros canadienses, se evalúa el efecto de la reducción del colesterol con rosuvastatina sobre la progresión de la EA en pacientes con enfermedad leve a moderada. Los pacientes elegibles serán aleatorizados a recibir placebo o una dosis fija de 40 mg/día de rosuvastatina por un período mínimo de 3 años. El objetivo principal es determinar si los pacientes asignados a rosuvastatina experimentarán una menor progresión de la EA, medida como el menor incremento en los gradientes y la menor reducción en el área valvular que aquellos asignados a placebo. Los objetivos secundarios son determinar el efecto de la rosuvastatina sobre la frecuencia de muerte cardíaca o reemplazo valvular aórtico durante el período de seguimiento y evaluar el tiempo hasta los eventos en ambos grupos de tratamiento.

La duración del tratamiento será de un mínimo de 3 años a un máximo de 5, con un seguimiento promedio de 4 años. El seguimiento estará completo a los 3 años del momento de la aleatorización del último paciente.

Se incluyeron sólo pacientes con EA leve a moderada (velocidad máxima de la válvula aórtica 2.5 a 4 m/s medida mediante Doppler continuo). Se excluyeron los individuos con cualquier indicación clínica para la utilización de estatinas.

Luego de la visita de pesquisa, se realizó un ecocardiograma a las 2 ± 1 semanas y la aleatorización a las 3 ± 1 semanas. Los pacientes son controlados cada 3 meses para evaluar los efectos adversos y la adhesión al tratamiento. El perfil lipídico en ayunas se mide cada 6 meses durante el primer año y luego en forma anual. Los niveles de creatinquinasa (CK) y enzimas hepáticas se controlan en la primera visita de seguimiento y a los 3 meses. Los pacientes con un incremento de 10 veces el nivel de CK o de 5 de las enzimas hepáticas serán retirados del estudio, pero se los seguirá durante la investigación para evaluar los efectos clínicos. En aquellos con un incremento de 3 a 10 veces en el nivel de CK o de 3 a 5 en las enzimas hepáticas se repetirá la medición en la próxima visita de seguimiento a los 6 meses y permanecerán en el estudio.

Además del perfil lipídico se obtendrán mediciones de los marcadores inflamatorios al ingreso, al año y al final del estudio para evaluar los mecanismos de progresión y respuestas de la enfermedad al tratamiento.

Los ecocardiogramas Doppler de seguimiento se realizarán en forma anual. En el caso de retiro o abandono del estudio se repetirá el ecocardiograma Doppler y se utilizarán sus resultados como medida final para evaluar la evolución primaria de acuerdo con el principio de intención de tratar.

En los pacientes cuyos niveles lipídicos aumenten por encima del límite máximo respecto de su categoría de riesgo se suspenderá la medicación en investigación y se procederá a la administración de 40 mg de rosuvastatina; no serán retirados del estudio. Si los niveles de colesterol continúan en ascenso luego de 12 semanas de tratamiento activo se separará al paciente del estudio y será enviado a su médico de cabecera.

Sólo se conocerá el tratamiento asignado si es necesario desde el punto de vista clínico para asegurar el bienestar del paciente.

Este estudio incluye pacientes en los que el tratamiento farmacológico para el descenso del colesterol no está indicado, por lo cual es ético realizar una aleatorización al principio activo o al placebo.
El tamaño de la muestra se calculó de acuerdo con la comunicación de Otto y colaboradores respecto de un incremento promedio del gradiente de 7 ± 7 mm Hg/año y una disminución del área valvular de 0.12 ± 0.19 cm2/año. Sobre la base de los cálculos realizados, el tamaño de la muestra de 264 pacientes brindará un poder del 90% para detectar una diferencia de 7 mm Hg entre los 2 grupos.

Resultados

La incorporación de los 272 pacientes en los 23 centros comenzó en diciembre de 2002 y se completó en diciembre de 2005. No se incluyeron sujetos con cardiopatía isquémica, enfermedad vascular cerebral o diabetes debido a que fueron criterios de exclusión. La mayoría de los participantes eran de caucásicos; si bien al principio se incluyeron asiáticos, a partir de marzo de 2005 fueron específicamente excluidos debido a la preocupación respecto de un incremento de los efectos adversos como resultado de mayores niveles del fármaco cuando se los expone a las dosis utilizadas en el estudio. Los incluidos antes de esa fecha permanecieron en la investigación.

La morfología valvular aórtica se determinó en 219 pacientes (80.5%); se detectó válvula bicúspide en 133 participantes (48.9%). El gradiente pico y promedio basal fue 41 ± 11 y 23 ± 8 mm Hg, respectivamente. Se observó insuficiencia aórtica de leve a moderada en dos tercios e insuficiencia mitral en la mitad de los pacientes.

Discusión

La EA es una enfermedad valvular frecuente con una progresión insidiosa. Algunos estudios recientes sugieren que es un proceso activo potencialmente modificable. Los eventos adversos se pueden evitar si se previene o se retrasa la progresión de las formas leves o moderadas a graves. Como se ha involucrado a las lipoproteínas en una variedad de mecanismos causales en el inicio de la EA, el tratamiento para descender el colesterol representa un objetivo razonable para reducir la progresión de la EA. Diversos estudios retrospectivos recientes indican que las estatinas se asociaron con menor velocidad de progresión de la enfermedad. El estudio RAAVE comparó 61 pacientes con EA que comenzaron con 20 mg/día de rosuvastatina debido a elevación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) con 60 pacientes con EA con un nivel normal de LDL que no recibieron estatinas y comunicó una menor progresión de la enfermedad en los pacientes tratados con rosuvastatina. Sin embargo, existieron diferencias en las características basales en los 2 grupos que pudieron haber afectado los resultados.

El estudio Scottish Aortic Stenosis and Lipid Lowering Trial: Impact on Regression (SALTIRE) informó que la progresión de la EA no se vio afectada por el tratamiento intensivo con 80 mg de atorvastatina. Este fue el único estudio aleatorizado publicado para investigar este tema.

Varias explicaciones pueden aclarar los hallazgos de esta investigación, como el tamaño modesto de la muestra y la inclusión de pacientes con EA grave; además, el seguimiento de 25 meses pudo haber sido demasiado corto para detectar diferencias entre ambos grupos.

El ASTRONOMER tiene características diferentes de los 2 estudios mencionados. Se incluyeron pacientes con enfermedad leve a moderada y menos grave que en los otros trabajos. También los pacientes fueron más jóvenes y la cantidad con aorta bicúspide fue mayor. Por lo tanto, esta investigación pudo haber incluido a más pacientes representativos de lo que sucede con la EA en la práctica diaria, en la que la válvula bicúspide es la condición predisponente más frecuente de la EA y está presente en cerca de la mitad de los pacientes con EA a los que se les realizará reemplazo valvular. En cuanto a la estimación del tamaño de la muestra, los autores opinan que la diferencia de 7 mm Hg en la progresión en los grupos activo y placebo será clínicamente significativa.

También anticipan que este estudio no sólo brindará información útil en relación con la estrategia en los pacientes con EA, sino además sobre la patogenia de la enfermedad. La prevención de la progresión de la gravedad de la EA es una idea interesante que necesita evaluarse en forma apropiada en amplios estudios aleatorizados. A pesar de los hallazgos del estudio SALTIRE, es prematuro rechazar la hipótesis lipídica en la EA. Tanto el ASTRONOMER como otro estudio en marcha en Europa, el Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis (SEAS), deberán brindar información importante sobre la patogenia y el tratamiento de la EA.