Después de 19 años de la introducción del primer agonista del receptor del péptido 1 símil glucagón (GLP1R) para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2) y de 10 años de su aprobación para la obesidad, se produjeron dos oleadas distintas de innovaciones que presagian nuevas oportunidades para ampliar el uso de nuevas moléculas con acción principal a través de medicamentos que mejoran la acción de GLP-1, o en combinación con ellos (denominados medicamentos GLP-1) en personas con trastornos metabólicos.

Por un lado, están en desarrollo clínico muchas entidades moleculares nuevas basadas en la acción de GLP-1. Entre ellas, los agonistas de GLP1R de molécula pequeña (GLP-1RA) administrados por vía oral, el receptor unimolecular de glucagón (GCGR)-GLP1R, coagonistas como la survodutida y la pemvidutida, triagonistas GCGR-GIPR-GLP1R, como retatrutida, coagonistas GIPR-GLP1R adicionales distintos de la tirzepatida de molécula pequeña, coagonistas orales de GIPR-GLP1R, como orforglipron, dosis más elevadas de agentes establecidos y combinaciones de agonistas del receptor de amilina de acción prolongada (AMLNR) como la cagrilintida junto con GLP-1RA.

Otra línea de innovación que actualmente se está evaluando en ensayos clínicos abarca nuevas indicaciones, desde las conductas adictivas hasta la enfermedad vascular periférica, DM1, enfermedad metabólica hepática y trastornos neurodegenerativos. En conjunto, se deberían buscar moléculas más efectivas y ampliar las indicaciones actualmente establecidas (DM2 y obesidad). Sin embargo, ampliar el uso de estos medicamentos plantea la posibilidad de nuevos problemas de seguridad.

El primer GLP-1RA, la exenatida, fue aprobado clínicamente en 2005, para ser aplicado en inyección 2 veces/día para el tratamiento de la DM2. La exenatida 2 veces/día fue seguida por liraglutida, 1 vez/día; exenatida, 1 vez/semana; lixisenatida, 1 vez/día; semaglutida, 1 vez/día oral y, varios medicamentos, 1 vez/semana, incluida albiglutida, dulaglutida, semaglutida y tirzepatida, el primer coagonista GIPR-GLP1R.

Dulaglutida, semaglutid y tirzepatid son los 3 medicamentos GLP-1 más utilizados para la DM2, avalados por muchos datos de los programas de prueba en fase 3, incluidos en varios estudios directos. La dulaglutida, en la dosis máxima de 1,5 mg/semana se comparó con semaglutida, con dosis máxima de 1 mg/semana, en 1.201 personas con DM2 bajo tratamiento con metformina durante 40 semanas.

Se comprobó que la semaglutida., comparada con la dulaglutida, redujo la hemoglobina A1c (HbA1c) y se asoció a una pérdida de peso mayor. Con 1 mg/semana de tirzepatida se observó mayor reducción de la HbA1c y de pérdida de peso. La reducción de la hemoglobina A1c (HbA1c) y la pérdida de peso fueron mayores durante 40 semanas en personas con DM2.

Posteriormente, para la DM2, se han aprobado dosis más elevadas de semaglutida (2 mg, 1 vez/semana) y dulaglutida (hasta 4,5 mg, 1 vez/semana). Más allá del logro de un control glucémico efectivo y de la pérdida de peso, GLP-1RA brinda beneficios adicionales en personas con DM2, ya que reduce las tasas de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE), insuficiencia cardíaca, enfermedad renal y muerte cardiovascular. GLP-1RA reduce la presión arterial, la lipemia posprandial y la inflamación, acciones que probablemente contribuyen a sus beneficios cardiovasculares.

Algunos estudios han demostrado que GLP-1 nativo y GLP-1RA reducen la agregación plaquetaria, aunque los mecanismos subyacentes y la relevancia clínica de estas observaciones siguen siendo inciertas. GLP-1RA también reduce la excreción de albúmina; la tasa de disminución del filtrado glomerular estimado, en personas con DM2 mientras que 1 mg, 1 vez/semana de semaglutida produjo una reducción del 24% en el resultado compuesto primario de los puntos finales renal y cardiovascular en el ensayo FLOW en personas con DM2.

En 8 ensayos de resultados cardiovasculares se estudió la seguridad de muchos medicamentos GLP-1 en pacientes con DM2, y revelaron que con GLP 1RA de acción prolongada se produjo una reducción de las tasas de infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal y muerte cardiovascular.

Es importante destacar que en pacientes con DM2, la reducción de las tasas de eventos cardiovasculares adversos mayores con GLP-1RA c acompañada de la reducción del 12% de la mortalidad por todas las causas y del 11% de de las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, incluso con antecedentes del uso concomitante de agentes y medicamentos antiplaquetarios para reducir la presión arterial y el colesterol.

Los datos de ensayos clínicos y del mundo real sugieren que GLP-1RA brinda otro beneficio cardiovascular más cuando se usa ju nto con inhibidores del cotransportador sodio-glucosa 2 (SGLT2i) para tratar a las personas con DM2.

La tirzepatida está en evaluación para tratar a personas con DM2 y enfermedad cardiovascular (ECV) establecida. El estudio compara a la tirzepatida con la dulaglutida en pacientes con eventos cardiovasculares mayores y DM2 (SURPASS-CVOT). Se eligieron a azar a participantes con características cardiovasculares ateroscleróticas establecidas para recibir 1,5 mg, 1 vez/semana de dulaglutida o hasta 15 mg/semana de tirzepatida.

Las características iniciales en el momento de la inscripción al ensayo incluyen una edad media de 64.1 años, una duración de la diabetes de 14,7 años, HbA1c 8,4% e IMC 32,6 kg/m². Los participantes tenían antecedentes de infarto de miocardio (47,3%), ictus (19,1%) y enfermedad arterial periférica (25,3%). La terapia con tirzepatida no se asoció con un aumento de eventos cardiovasculares en la fase 3 del programa SURPASS, en personas con DMN2. Sin embargo, el número total de individuos con eventos ECV en toda la fase 3 fue demasiado pequeño para sacar conclusiones claras sobre el beneficio cardiovascular potencial.

Las observaciones de una pérdida de peso modesta en personas con DM2 tratados con GLP-1RA impulsó la investigación para establecer si las dosis más elevadas podrían generar mayor pérdida de peso en personas obesas. En 2014, la liraglutida, en dosis de 3 mg, 1 vez/día, fue el primer GLP-1RA aprobado para el descenso de peso en personas obesas con complicaciones o con un IMC >30 kg/m₂.

En 2021 se aprobó la semaglutida, 2,4 mg, 1 vez/semana, para el control de peso y el tratamiento de personas con sobrepeso y una comorbilidad relacionada u obesidad, seguida (en 2023) de la aprobación de la tirzepatida para indicaciones similares.

En el estudio STEP se demostró la eficacia de la semaglutida, 2,4 mg, 1 vez/semana, en un rango de poblaciones, alcanzando una pérdida de peso del 12% al 15% después de restar el efecto placebo en individuos sin DM2.

Coherente con los resultados de otras intervenciones para perder peso, las personas con sobrepeso u obesidad y DM2 coexistentes presentan una pérdida de peso atenuada. En el ensayo STEP2, los participantes lograron una pérdida de peso (luego de restar el efecto placebo) del 6,2% con semaglutida después de 68 semanas, mucho menor que la magnitud de la pérdida de peso observada en el ensayo STEP en ausencia de DM2.

La seguridad de la semaglutida, 2,4 mg, 1 vez/semana, fue evaluada en 17.604 personas con IMC ≥27 kg/m² y antecedentes de ECV aterosclerótica sin DM2 conocida, con una duración media de la exposición al fármaco de 34 meses, alcanzando una pérdida de peso después de estar el efecto placebo de 8,51% a las 104 semanas. El tratamiento con semaglutida produjo una reducción del 20% de infartos de miocardio no fatales, accidente cerebrovascular no fatal y muerte cardiovascular, impulsado principalmente por una reducción de los infartos de miocardio.

La prediabetes (HbA1c 5,7%–6,4%) estuvo presente en el 66% de los sujetos del ensayo, con una HbA1c basal media de 5,8% al entrar en el estudio. Se destaca que los beneficios de la semaglutida en el sistema cardiovascular aparecieron temprano en personas con obesidad, detectable a los pocos meses de iniciar el tratamiento y puede no estar estrictamente correlacionado con la magnitud de la pérdida de peso.

Las acciones cardiovasculares de la semaglutida también fueron estudiadas con 2,4 mg, 1 vez/semana durante 52 semanas en sujetos con obesidad e insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada (HFpEF), con y sin DM2.

La terapia con semaglutida redujo la inflamación sistémica y mejoró los síntomas. La comparación de semaglutida. con placebo mostró que la mejoría de los síntomas y la reducción de los biomarcadores de inflamación en el ensayo STEP-HFpEF fueron directamente proporcionales a la magnitud de la pérdida de peso. En 616 personas con DM2 y HFpEF asignados al azar a recibir placebo o semaglutida durante 52 semanas, se obtuvieron mejoras notables y una pérdida de peso del 6,4%.

La tirzepatida fue estudiada en el ensayo SURMOUNT en personas con sobrepeso (IMC >27 kg/m²) y ≥1 complicaciones u obesidad (IMC >30 kg/m²), con o sin DM2, usando dosis de 5 a 15 mg, 1 vez/semana. La tirzepatida produjo sustanciales pérdidas de peso con placebo restado de hasta un 20% en individuos con obesidad sin DM2; aprox. 60% de los individuos recibió 15 mg, 1 vez/semana alcanzando ≥20% de pérdida de placebo. Según la clase de GLP-1RA, los eventos adversos gastrointestinales fueron los efectos secundarios predominantes, sobre todo con la tirzepatida.

Al final de la prueba de 72 semanas, la mayoría de los sujetos con obesidad y prediabetes normalizaron la glucemia. Se observó una media de 11,6% de pérdida de peso con placebo restado como resultad de 15 mg/semana de tirzepatida durante 72 semanas, en personas con obesidad y DM2 (elegibilidad de HbA1c de 7%-10%, IMC ≥27 kg/m², duración media de la DM2 preexistente de algo más de 8 años), con un peso inicial medio de los sujetos de 100,7 kg, IMC 36,1 kg/m² y HbA1c de 8,02%. Casi el 50% de los participantes del estudio alcanzaron una HbA1c <5,7% después de 72 semanas, con una HbA1c media al final del ensayo de 5,9% mientras que el 31% logró una pérdida de peso media >20%.

En el ensayo SURMOUNT-3, la terapia con tirzepatida adicionada después de 12 semanas de modificaciones intensivas del estilo de vida para lograr una pérdida de peso media inicial de al menos 5% produjo una pérdida de peso adicional después de restar el placebo, de 24,5%, al cabo de 72 semanas de tratamiento con la dosis máxima tolerada (10 o 15 mg, 1 vez/semana) de tirzepatida.

Se hace notar que 1 año después de la interrupción de la tirzepatida, el 46,2% de los sujetos mantenían una pérdida de peso media de al menos 10%. En el ensayo SURMOUNT, las tasas de eventos adversos gastrointestinales con tirzepatida fueron ligeramente inferiores que las tasas informadas para la semaglutida en los ensayos STEP, a pesar de una pérdida peso mayor, tal vez, dicen los autores, reflejando las acciones de GIP para atenuar las respuestas adversas al GLP-1.

En un ensayo de tirzepatida se estudió la seguridad del fármaco hasta la dosis máxima tolerada (5 mg, 1 vez/semana), en personas con sobrepeso u obesidad. El criterio de valoración principal compuesto incluye mortalidad por todas las causas, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal, revascularización coronaria y eventos de insuficiencia cardiaca que resultan en visitas médicas de urgencia u hospitalización.

A continuación se ofrece un breve resumen de los medicamentos GLP-1 que están en la fase más avanzad de las investigaciones para la DM2 y obesidad. La impresionante eficacia de la tirzepatida, el primer coagonista GIPR-GLP1R clínicamente aprobado, ha provocado un continuo interés en comprender la biología direccional del GIPR en el control del metabolismo.

La tirzepatida produce reducciones mucho mayores de la HbA1c y del peso en personas con DM2 y obesidad. Hay docenas de medicamentos GLP-1 nuevos que están bajo investigación clínica, con el potencial de diferenciar la semaglutida y la tirzepatida por su tolerancia, mayor pérdida de peso y mauyor reducción de la HbA1c, según la vía y frecuencia de la administración, costo y mejores resultados en personas con DM2, obesidad y comorbilidades asociadas como las ECV, la enfermedad metabólica hepática, la enfermedad renal y los trastornos neurodegenerativos.

Se destaca que antes del éxito de la tirzepatida clínicamente fueron evaluados 2 coagonistas GIPR-GLP1R de acción prolongada diferentes, durante 6 a 12 semanas en personas con DM2. Las reducciones de la HbA1c y el peso corporal fueron mucho menos marcadas que con la tirzepatida. Por otra parte, la combinación del agonista de GIPR 1 vez/semana con semaglutida no logró reducir la HbA1c ni el peso corporal mayor que la observada con la semaglutida sola. Sin embargo, en ensayos clínicos y preliminaresse están evaluando agonistas unimoleculares adicionales de GIPR-GLP1R, como el VK2735. Los datos revelan una fuerte pérdida de peso después de las 13 semanas de exposición en personas con obesidad.

Curiosamente, dicen los autores, datos importantes demuestran que la reducción de la señalización GIPR, a través del uso de la genética, antagonistaspeptídicos, anticuerpos o, la reducción o inmunoneutralización de los niveles circulantes del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP, por sus siglas en inglés) , también promueven fenotipos metabólicos favorables, como la resistencia a la obesidad inducida por la dieta y la pérdida de peso. La genética humana también apoya la reducción de la señalización del receptor polipeptídico insulinotrópico dependiente de glucosa (GIPR, por sus siglas en inglés) evidente por la pérdida de la función de las mutaciones GIPR, como estrategias para reducir el peso corporal y lograr resultados cardiometabólicos favorables.

Estudios preclínicos en animales han mostrado que el uso de un anticuerpo que al mismo tiempo bloquea al receptor GIP y activa al GLP1R tiene una gran eficacia para reducir la glucosa y el peso.

La eficacia y tolerancia de AMG-133 (maridebart cafraglutida o maritida) fue estudiado en personas con obesidad aplicándose 1 inyección mnsual de maritida durante 3 meses, lo que produjo una pérdida importante de peso (hasta 14,6%). Es interesante que los sujetos mantuvieron su peso corporal reducido hasta 5 meses después de la última inyección. En conjunto, los datos de tirzepatida y maritida muestran limitaciones para adjudicar un mecanismo de acción preciso para los GLP-1, que también se dirigen a la actividad del receptor GIP.

Los avances en la resolución de la estructura y propiedades funcionales de GLP1R y la preferencia en algunas poblaciones por los medicamentos orales han fomentado el interés por los medicamentos GLP-1RA de molécula pequeña orales. El GLP1RA oral más nuevo o forglipron está dirigido a la activación de la proteína G vs. reclutamiento de ß-arrestin y reduce hasta el 2,1% de la HbA1c desde un basal de 8,1%, y hasta 7,8% de pérdida de peso con placebo restado, durante 26 semanas en individuos con DM 2.

La evaluación del orforglipron en personas. con obesidad reveló hasta un 12,4% de pérdida de peso después de restar el placebo (IMC inicial medio 37,9 kg/m²) durante 36 semanas, con un perfil de tolerancia que refleja efectos adversos de leve a moderados.

Los autores, suponen que si estos agentes evitan efectos adversos imprevistos fuera del objetivo en ensayos de fase 3 más grandes, muchos GLP-1RA orales, 1 vez/día expanden las opciones y al mismo tiempo tiene menor costo con alternativas más escalables a medicamentos basados ​​en péptidos GLP-1, sin necesidad de fabricar lapiceras para inyección o almacenar en frío.

La investigación más avanzada del multiagonista unimolecular basado en GLP-1, 1 vez/semana, la retatrutida, también activa GIPR y GCGR y exhibió una pérdida de peso sustraída del placebo sin precedentes, >20% en las 2 dosis más elevadas durante 48 semanas, en individuos con sobrepeso y una comorbilidad relacionada con el peso o la obesidad, IMC inicial medio de 37 kg/m², en un ensayo de fase 2.

La retatrutida también se estudió durante 24 semanas en personas con DM2 (HbA1c basal media 8,3%, duración de la DM2 de 8,3 años, IMC 35 kg/m²), el 72% de los sujetos estaba tratado con metformina. La retatrutida durante 36 semanas redujo la HbA1c en un 2,16% con la dosis más elevada probada (12 mg/semana), con una reducción importante del peso (aprox. 13,5% de peso después de sustraer el placebo) y reducciones de la presión arterial, colesterol plasmático y TG.

La retatrutida está siendo evaluada en ensayos de fase 3 en personas con DM2 y sobrepeso u obesidad coexistentes así como para la pérdida de peso en personas con obesidad. Está en curso un estudio de seguridad cardiovascular en 1800 participantes, con una duración estimada de 113 semanas, en individuos con obesidad, IMC ≥35 kg/m² y una historia de ECV aterosclerótica establecida. Más allá de las moléculas que activan GIPR, y GCGR, se están desarrollando varios receptores adicionales dirigidos, junto con GLP-RA para mejorar los resultados.

Un análogo de la amilina de acción prolongada, la cagrilintida administrada 1 vez/semana durante 26 semanas produjo una una pérdida de peso después de restar el placebo del 7,6% a la dosis más elevada probada (4,5 mg/semana), a partir de un IMC inicial medio de 37,8 kg/m². La cagrilintida se está estudiando combinada con semaglutida inyectadas juntas en la misma lapicera. Es probable que la combinación alcance >20% de pérdida de peso y control efectivo de la glucemia.

Actualmente, se está investigando la combinación cagrilintida/semaglutida en ensayos de fase 3 para la DM2 y la obesidad, incluido un ensayo comparativo directo vs. tirzepatida.

Dosis más elevadas de semaglutida oral, que varían de 25 a 50 mg. 1 vez/día, em una nueva formulación, brindó un control glucémico superior y una pérdida de peso relativa a la dosis máxima actualmente aprobada de 14 mg, 1 vez/día. Sin embargo, las limitaciones en la ampliación de la fabricación de péptidos puede limitar la viabilidad de esta opción a corto plazo. También se están investigando dosis más elevadas, 1 vez/semana.

La dosis más elevada de semaglutida inyectable es hasta 7,2 mg/semana. Para las moléculas nuevas dirigida simultáneamente a las vías de GLP1R dirigido y GLP1R independiente, la evaluación de la seguridad será fundamental para comprender su perfil de beneficios y riesgos vs. los medicamentos GLP-1 actuales, ya respaldados por los resultados positivos de ensayos anteriores.

Se hizo una comparación e la incidencia de eventos hepáticos agudos, principalmente cirrosis y carcinoma hepatocelular, en individuos con DM2 que inician tratamiento con inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) o GLP-1RA. El índice de riesgo fue 0,85 para el incidente de eventos hepáticos agudos favoreciendo a los nuevos usuarios de GLP-1RA, principalmente impulsado por las tasas más bajas de cirrosis compensada y descompensada. Los ensayos clínicos actuales han examinado la utilidad terapéutica de GLP-1RA en personas con enfermedad metabólica del hígado.

La liraglutida, 1,8 mg/día durante 48 semanas redujo las tasas de esteatohepatitis y atenuó la progresión de la fibrosis en 26 sujetos con esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH).

En 9 de 23 casos de sujetos con biopsias hepáticas de fin de tratamiento se observó la resolución histológica de la inflamación. Un ensayo de 72 semanas en 320 pacientes con MASH y fibrosis en estadio 1-3 demostró la resolución de la esteatohepatitis sin progresión o mejoría de la fibrosis en 40%–59% de los sujetos tratados con 0,1–0,4 mg semaglutida s.c., 1 vez/día. En contraste, 2,4 mg de semaglutida 1 vez/semana durante 48 semanas no mejoró la histología, incluida la fibrosis, en 71 sujetos con MASH y cirrosis confirmadas por biopsia y y un IMC de al menos 27 kg/m², el 75% con DM2.

Está en fase 3 un estudio de semaglutida 2,4 mg, 1 vez/semana de aprox. 1200 personas con MASH sin cirrosis, fibrosis en estadio 2 o 3, y una duración estimada del estudio de aprox. 5 años, para evaluar la eficacia y los puntos finales de seguridad, con un período preespecificado para observar la eficacia después de repetir la biopsia, a las 72 semanas. También se está evaluando la tirzepatida en individuos con MASH, al igual que varios medicamentos GCGR-GLP1R como survodutida, efinopegdutida, pemvidutida y retatrutida.

Dadas las acciones directas del glucagón sobre los hepatocitos para promover la oxidación de las grasas y reducir la síntesis de lípidos, los medicamentos GLP-1 tienen un agonismo simultáneo con GCGR, que será particularmente eficaz para el tratamiento de la enfermedad metabólica hepática.

Varios GLP-1RA están aprobados para el tratamiento de niños y adolescentes con DM2, incluso la liraglutida, 1 vez/día, aprobada para niños ≥10 años. La liraglutida se estudió en adolescentes de 10 a 18 años con DM2 tratados con metformina, en dosis de hasta 1,8 mg/día durante 26 semanas. Provocó una reducción media de la HbA1c del 0,64%, mientras que la HbA1c aumentó un 0,42 % en los pacientes tratados con placebo . Después de restar el efecto placebo, 52 semanas después la HbA1c disminuyó 1,3%. A las 26 semanas se observó una pérdida de peso de 2,3 kg.

La reducción absoluta de HbA1c con exenatida, 2 mg, 1 vez/semana fue 0,36% y HbA1c 0,85% (n = 23) restado el placebo, en 24 semanas en sujetos de 10 a 18 años. Se estudió la dulaglutida, una vez 1 vez/semana en dosis de 0,75 o 1,5 mg en jóvenes con DM2, entre 10 y 18 años.

Las reducciones absolutas de HbA1c del 0,6 % y 0,9%, respectivamente, se observaron después de 26 semanas, mientras que los niveles de HbA1c aumentaron en individuos tratados con placebo en un 0,6%, sin diferencias en el IMC entre grupos. En 2022, la FDA aprobó su uso en esta población.

En cuanto a la saciedad de la liraglutida, en el ensayo SCALE, con participantes de 12 a 18 años, IMC ≥30 kg/m², con o sin DM2, que estudió la eficacia utilizando 3 mg o placebo, 1 vez/día más modificaciones del estilo de vida para perder peso en, se halló un 5% de pérdida de peso con placebo restado.

En el ensayo SCALE Tens, las características inicialesꟷedad, IMC, estado puberal o glucémico, raza, sexo, etnia, y variabilidad de la fluctuación del pesoꟷno generaron pérdida de peso en respuesta a la liraglutida. Después de su interrupción entre las semanas 56 y 82, se observó una importante recuperación del peso. La semaglutida 2,4 mg, 1 vez/semana. (En el original se pueden consultar los resultados resumidos de otros ensayos con diferentes dosis y duraciones de seguimiento.

Los efectos secundarios más comunes descritos con los GLP-1RA son gastrointestinales, principalmente náuseas, diarrea, estreñimiento y vómitos. La mayoría se observan al iniciar la dosis escalada, a menudo en el 50% al 60% de los sujetos, y generalmente disminuyen en unas semanas.

Su frecuencia suele depender de la dosis, algo menos común con los medicamentos GLP-1 de acción prolongada, y se cree que refleja el compromiso de las regiones GLP1R1 en el cerebro, vinculadas a las respuestas aversivas así como los centros cerebrales que controlan la motilidad intestinal y reducen el vaciado gástrico. Los eventos adversos gastrointestinales, si son graves y persistentes, pueden limitar la ingesta de líquidoss y potencialmente conducir a la deshidratación y lesión renal aguda.

Los GLP-1RA atenúan mucho el vaciamiento de la vesícula biliar estimulado oír la colecistoquinina y puede producir una rápida pérdida de peso, un factor de riesgo conocido de enfermedad de la vesícula biliar.

En personas con DM2 y/u obesidad después del tratamiento con medicamentos GLP-1 como la colecistitis, la colelitiasis y la obstrucción biliar, a veces requieren la colecistectomía. En un ensayo de pacientes con retinopatía activa, la se observó un desequilibrio de la retinopatía después de recibir semaglutida, atribuido a la reducción rápida de la glucosa. Otro estudio está evaluando la seguridad de la semaglutida en 1500 sujetos con evidencia temprana de retinopatía diabética.

Los GLP-1RA aumentan directamente la secreción pancreática de enzimas, como se observó en algunas personas tratadas con GLP-1RA. Por otra parte, los niveles de amilasa y lipasa pueden estar elevados en sujetos con DM2 en ausencia de pancreatitis.

En conjunto, estas observaciones complican el diagnóstico de pancreatitis aguda en personas que presentan dolor abdominal y enzimas pancreáticas elevadas. El posible vínculo entre el uso de GLP-1RA y el desarrollo de pancreatitis o cáncer de páncreas no ha sido respaldado por ensayos controlados aleatorizados o datos del mundo real.

Un estudio de 9 años en adultos comparó GLP-1RA con la insulina halló que los usuarios de GLP-1RA no mostraron aumento de pancreatitis. El estudio de una importante cohorte de personas con DM2 sin tratamiento específico previo comenzaron a tomar un agente hipoglucemiante nuevo.

El resultado primario fue el primer diagnóstico de cáncer colorrectal en los 15 años de haber iniciado GLP-1RA vs. agentes hipoglucemiantes no GLP-1RA. Se registró menor número de diagnósticos de CCR durante la administración de GLP-1RA en relación a la insulina y metformina en ambos sexos.

La administración sostenida de GLP-1RA produce hiperplasia de las células C de la tiroides y carcinoma medular de tiroides en ratas y ratones, por la activación directa de la señalización GLP1R en eses células. Sin embargo, las células C de tiroides humana o de mono normales no expresan GLP1R canónico.

En ensayos clínicos, el seguimiento de miles de mediciones de calcitonina no se hicieron pruebas del eje funcional GLP1R-calcitonina en personas con DM2 u obesidad.

La evaluación del mundo real de la incidencia del cáncer de tiroides en personas con DM 2 con diferentes niveles de hipoglucemiantes ha dado resultados inconsistentes con algunos estudios que informan no haber hallado ningún desequilibrio, aunque otros sí hallaron una mayor incidencia de cáncer de tiroides bien diferenciado y medular después de solo 1 a 3 años de tratamiento con GLP-1RA. Los autores expresan algunos reparos por la calidad metodológica del estudio.

> Acción de GLP-1 sobre el hueso

La pérdida de masa magra y la reducción de la densidad mineral ósea (DMO) son comunes después de la pérdida de peso, ya sea inducida por medicamentos, dieta o cirugía bariátrica. No se sabe si el receptor de GLP-1 se expresa o funciona en los principales tipos de células que componen el hueso humano. Indirectamente, los GLP1R regulan el recambio óseo a través de la acción de GLP1R sobre la secreción de calcitonina por las células C secretoras de calcitonina en ratones y ratas; pero esta biología no se conserva en los seres humanos.

Un análisis de datos combinados no vincula el uso de GLP-1RA con un aumento del riesgo de fractura en personas con DM2. Tampoco se hallaron diferencias en las tasas de fracturas con el uso de hpoglucemiantes en mujeres posmenopáusicas con DM2 y las tratadas con GLP-1RA vs. SGLT2i. Segú éstos y otros hallazgos, no se hallaron diferencias en las tasas de fractura entre los grupos.

Un análisis de propensión de usuarios de inhibidores de DPP-4 vs. GLP-1RA en Dinamarca no reveló tasas de fractura significativamente diferentes. Todavía faltan datos de estudios clínicos a largo plazo.

El GIP reduce los biomarcadores de resorción ósea en el estado posprandial en seres humanos sanos, mujeres posmenopáusicas y personas con DM2. Se destaca que estas acciones antirresortivas se atenúan después de solo 6 días de exposición continua a una infusión de GIP en varones sanos con DM1. Estudios iniciales de la variante LOF GIPR putativa en mujeres perimenopáusicas demostró menor DMO y mayor riesgo de fracturas no vertebrales en mujeres homocigotas para el alelo variante C rs1800437 (Glu354Gln.

El examen posterior de una población mucho mayor no apoyó la hipótesis de que las variantes GIPR con pérdida de función (LOF-GIPR) están asociadas con un riesgo mayor de fracturas.

En grandes cohortes de Islandia, Reino Unido, Dinamarca y EE.UU. se identificaron individuos con la otras variante GIPR y 2 variantes raras de GIPR, así como predicciones adicionales de la variante LOF GIPR. En particular, estas variantes LOF se asociaron con la reducción del IMC pero no con una disminución de la DMO o las tasas diferenciales de fractura. Estos hallazgos pueden informar sobre la seguridad a largo plazo de los medicamentos basados ​​en GLP-1 e incorporar los bloqueantes GIPR unimoleculares, ejemplificado por la maritida.

> Composición corporal, masa magra y fuerza y ​​función muscular

Las personas con obesidad sarcopénica se encuentran en mayor riesgo de resultados adversos para la salud y pueden constituir una mayor proporción de personas mayores con obesidad y enfermedades hepáticas, cardiovasculares o renales avanzadas.

En el biobanco del Reino Unido, el análisis genético y fenotípico mostró registrados a sujetos con variantes LOF en el GLP1R asociadas a la secreción defectuosa de insulina, aumento de HbA1c y de adiposidad. El análisis de la composición corporal en personas con DM2 tratados con GLP-1RA no reveló pérdida desproporcionada de masa magra o fuerza muscular deteriorada. El tratamiento de 32 sujetos con DM2, de ambos sexos, de edad media 66,3 años, y sobrepeso u obesidad tratados con semaglutida oral durante 6 meses resultó en una pérdida de peso de 4 kg (desde el principio).

En el análisis de la composición corporal se ha comprobado que la disminución de la masa grasa no se asoció a ningún cambio en la masa del músculo esquelético. En el estudio SUSTAIN, la semaglutida subcutánea en personas con DM2 generó una pérdida de peso de 3,8 a 6,5 kg mientras que en un subestudio SUSTAIN 8, de durante 52 semanas, la comparación de 300 mg/día de canagliflozina vs. 1 mg ,1 vez/semana de semaglutida mostró que ambos tratamientos provocaron la reducción de la masa grasa total y la masa magra. Sin embargo, después de 52 semanas, la proporción final de masa magra total fue mayor con ambos fármacos.

Por otra parte, la evaluación de la calidad de vida no fue diferente. El análisis de la composición corporal en pacientes con sobrepeso u obesidad tratados con semaglutida, evaluados con absorciometría de rayos X de energía dual (DEXA) reveló reducciones sustanciales de la masa magra, recibiendo semaglutida 2,4 mg/semana. Sin embargo, generalmente, la proporción de pérdida de masa del tejido adiposo fue mayor, y la proporción de masa maga aumentó en relación a la masa corporal total, , después de 68 semanas. A pesar de las reducciones de la masa magra, la capacidad de ejercicio autoinformada y los puntajes de calidad de vida fueron más elevados en los sujetos tratados con semaglutida.

En un pequeño estudio sobre el mecanismo de acción en personas con DM2, la tirzepatida en dosis de 15 mg, 1 vez/semana produjo mayores reducciones del peso corporal que 1 mg, 1 vez/semana de seraglutida durante 28 semanas, pero tanto la tirzepatida como la semaglutida redujeron predominantemente la masa grasa en lugar de la masa grasa libre. De manera similar, el análisis de la composición corporal después 72 semanas de tirzepatida en personas con sobrepeso u obesidad en el ensayo SURMOUNT-1 mostró reducciones predominantes en la masa de tejido adiposo (33,9%) vs. masa magra (10,9%).

En el ensayo SURMOUNT-1, la actividad física, evaluada con el SF-36, aumentó en los sujetos obesos tratados con tirzepatida. A pesar de las constantes reducciones de la grasa magra después de la cirugía bariátrica, hay poca evidencia de deterioro de la función muscular. Similarmente, la masa magra se reduce después de un corto período (10 días) de ayuno con un suplemento de bajas calorías o una reducción más prolongada de la ingesta calórica, pero la función muscular, evaluada según la actividad física, pruebas biomecánicas, tolerancia al ejercicio o fuerza de agarre pueden no correlacionarse con la pérdida de masa magra.

Como la mayor pérdida de peso y de masa magra es anticipada con los fármacos GLP-1 nuevos en desarrollo, destinados al tratamiento de la obesidad, existe un gran interés en desarrollar terapias complementarias que reducen preferentemente el tejido adiposo con preservación de la masa magra.

El bloqueo del receptor de activina II con el anticuerpo monoclonal bimagrumab (intravenoso, cada 4 semanas durante 48 semanas) junto con una dieta hipocalórica, resultó en un 6,5% de pérdida de peso sobre todo de masa grasa, y un aumento escaso de la masa magra evaluada con DEXA en sujetos con DM2 e IMC 28-40 kg/m². Sin embargo, después de la administración de bimagrumab no hubo cambios en la fuerza de agarre.

Mientras que la administración de bimagrumab durante 24 semanas preservó o aumentó la masa magra después de la cirugía de cadera en individuos de ≥60 años, no hubo signos de mejoría funcional, evaluada por la velocidad de la marcha o el análisis del rendimiento físico. De manera similar, el bimagrumab administrado 1 vez/mes con una duración de hasta 60 meses en individuos de ambos sexos con sarcopenia, se observó un aumento de la masa magra, sin mejoría de los parámetros de la función física.

Actualmente el bimagrumab se está evaluando solo o combinado con semaglutida, en personas de 18 a 80 años con sobrepeso y obesidad, durante 24 semanas y una extensión de 24 semanas, con un resultado primario de cambio en el peso corporal. Los resultados secundarios incluyen cambios en la composición corporal y evaluaciones de la calidad de vida y puntaje de funcionamiento físico.

Se están investigando intervenciones de miostatina, activina y apelina en personas con obesidad, para la preservación o el aumento de la masa magra y la fuerza muscular. La magnitud de la pérdida de función muscular con los medicamentos GLP-1 se convertirá en un problema clínico común que, además de la atención estándar requiere intervención farmacológica, que puede implicar entrenamiento de resistencia y ejercicio, lo que requiere más estudios.

Curiosamente, el análisis de los individuos inicialmente aleatorizados para recibir liraglutida sola o liraglutida más ejercicios estructurados, después de inducida la pérdida de peso mediante la dieta demostró mayor preservación de la pérdida de peso y reducción del contenido de grasa corporal en el grupo que inicialmente fue asignado al programa de ejercicios estructurados.

El beneficio del ejercicio inicial fue evidente 1 año después de la interrupción del de liraglutida, comparado con los individuos inicialmente aleatorizados a la liraglutida sola. Los regímenes para optimizar un estilo de vida saludable pueden permitir la prevención de la sarcopenia clínicamente importante que podría surgir en algunos individuos después de la terapia con medicamentos GLP-1.

Los estudios preclínicos revelan que la fisiología y señalización farmacológica de GLP1R está emparejada con la de la neuroprotección. Los datos clínicos de ensayos y del mundo real sobre la seguridad de la dulaglutida o la semaglutida en personas con DM2 indican menos diagnósticos de deterioro cognitivo en sujetos tratados en ensayos con GLP-1RA.

La exenatida fue estudiada en 3 ensayos clínicos, en personas con enfermedad de Parkinson. De 46 personas con enfermedad moderada, los asignados al azar a la exenatida, 2 veces/día durante 12 meses mostró resultados modestos.

La mejoría motora y de la función cognitiva evaluada por el puntaje de actividad de la enfermedad de Parkinson con mejoría clínica mantenida durante 2 meses después de la interrupción de la terapia. Después de un seguimiento de 12 meses, en la cohorte tratada con exenatida se observó una mejoría persistente de la actividad motora y escalas de calificación de la demencia.

En un estudio doble ciego más amplio controlado con placebo, los investigadores evaluaron los efectos de 2 mg de exenatida, 1 vez/semana durante 48 semanas, en 62 sujetos asignados al azar. A las 12 semanas de completada la terapia, los individuos asignados a la exenatida mostraron una mejoría de la actividad de la enfermedad acompañada por una tasa más baja de disminución de la disponibilidad del transportador de dopamina.

La evidencia sobre una mejoría de la acción de la insulina en los exosomas derivados de las neuronas es que los niveles del gen AKT total y la proteína mTOR fosforilada se correlacionaron con una mejoría de la actividad de la enfermedad de Parkinson en sujetos tratados con exenatida, 1 vez/semana. En contraste, un ensayo de 36 semanas para estudiar el efecto de NLY01, una versión pegilada de la exenatida, 2,5 o 5,0 mg, 1 vez/semana, administrada en sujetos con enfermedad de Parkinson no mostró mejoría en los componentes motores o no motores.

En otro estudio de pacientes de 40 a 75 años con enfermedad de Parkinson, la lixisenatida, 20 mg1 vez/día o placebo durante 52 semanas, se observó una reducción significativa del deterioro de la actividad funcional, incluyendo el puntaje de actividad motora.

En personas con enfermedad de Alzheimer, la evidencia que respalda la eficacia de los medicamentos GLP-1 es menor. El estudio REWIND de resultados cardiovasculares informó una reducción del 14% en los diagnósticos de disfunción cognitiva en sujetos con DM2 tratados con dulaglutida.

En ensayos cardiovasculares, el uso de los GLP-1RA liraglutida y semaglutida se asoció con menos diagnósticos nuevos de demencia pero el pequeño número de casos reportados limita extraer conclusiones claras. Un estudio piloto de 27 sujetos con enfermedad de Alzheimer temprana tratada con exenatida, 10 mg, 2 veces/día durante 18 meses, 21 sujetos con datos disponibles no mejoraron la actividad de la enfermedad.

Los ensayos EVOKE y EVOKE Plus están evaluando la eficacia de la semaglutida oral sobre la evolución de la demencia en personas con enfermedad de Alzheimer temprana, con o sin enfermedad cerebrovascular coexistente. A las 104 semanas se observó que las tasas de enfermedades neuropsiquiátricas fueron más elevadas en las personas obesas, lo que plantea interrogantes sobre si los medicamentos GLP-1 modifican las tasas de ansiedad, depresión e ideación suicida.

Un análisis exenatida de una gran cohorte de registros médicos de personas con sobrepeso u obesidad que recibieron semaglutida y sujetos con DM2, una proporción sustancial de la cohorte informó depresión preexistente, ansiedad o trastornos del estado de ánimo. En la población con sobrepeso u obesidad, las tasas de ideación suicida incidente y recurrente fueron menores con el uso de la semaglutida, con hallazgos similares reportados en presencia de DM2.

Informes anecdóticos han descrito reducción del consumo de cigarrillos, alcohol o sustancias adictivas y comportamiento compulsivo en sujetos tratados con medicamentos GLP-1. Por otra parte, la exenatida, en dosis de 2 mg, 1 vez/semana se ha utilizado para la terapia de disminución o cese del consumo de cigarrillos en pacientes con prediabetes, lo que también produjo pérdida de peso.

En un estudio unicéntrico de 255 participantes, los investigadores evaluaron el efecto de agregar dulaglutida 1,5 mg, 1 vez/semana junto con vareniclina y asesoramiento conductual sobre el abandono del cigarrillo. La dulaglutida no modificó las tasas de abstinencia y solo tuvo un efecto transitorio sobre la ganancia de peso post cesación de fumar.

Un análisis secundario de la cesación de fumar con dulaglutida reveló que 12 semanas el consumo de alcohol disminuyó un 29%. Los medicamentos GLP-1 pueden reducir las tasas de consumo de alcohol pero los datos de los ensayos aleatorizados aún no son convincentes. El análisis de usuarios de GLP-1RA nuevos daneses reveló tasas más bajas de eventos médicos relacionados con el alcohol durante los primeros 3 meses del tratamiento en comparación con los usuarios nuevos de inhibidores de DPP-4.

La exenatida, 2 mg, 1 vez/semana durante 26 semanas en 127 sujetos con trastorno por consumo de alcohol que buscaban tratamiento médico no redujo el número de días de consumo excesivo de alcohol. Los análisis sugirieron un efecto potencial de la exenatida para reducir los días de consumo excesivo de alcohol y la ingesta total de alcohol en sujetos con IMC ≥30 kg/m₂. En estudios agudos sobre el consumo de cocaína, una dosis única de 5 µg de exenatida s.c. no tuvo impacto sobre la tasa de autoadministración de la droga o deseo de hacerlo, en 13 personas con trastorno por consumo de cocaína.

Los GLP-1RA de acción corta como la exenatida y la lixisenatida inhiben fuertemente el vaciamiento gástrico en sujetos con DM2. Sin embargo, las evaluaciones con paracetamol no mostraron ningún retraso del vaciamiento gástrico en los sujetos con obesidad tratados con semiglutida, hasta 2,4 mg, 1 vez/semana durante 20 semanas.

Al cabo de 4 semanas de administrar tirzepatida, 1 vez/semana, (hasta 15 mg/semana) en sujetos con DM2 todavía había algún retraso en el vaciamiento gástrico. Los patrones de oro para evaluar el vaciamiento gástrico, como la gammagrafía y la prueba el aliento de isótopos estables, no se utilizan regularmente en ensayos clínicos, y las estimaciones basadas en el paracetamol pueden no ser suficientemente sensibles o precisas para cuantificar el vaciamiento gástrico.

Informes del contenido gástrico residual y la apreciación de un posible riesgo de aspiración han aumentado debido al uso más difundido de los GLP-1RA en personas con sobrepeso u obesidad.

Un estudio prospectivo de individuos que comenzaron a tomar semaglutida (19 de 20 sin DM2, IMC <26,9 kg/m²) y fueron evaluados con ecografía después del ayuno nocturno reveló que el 70% de los sujetos tratados con semaglutida vs. el 10% de los sujetos de control habían retenido material sólido en el estómago (comida digerida después de un mínimo de 10 horas de ayuno nocturno). De manera similar, se llevó a cabo una evaluación prospectiva a la cabecera para evaluar el contenido gástrico de residuos mediante ecografía, antes de la cirugía electiva en sujetos tratados con semaglutida, dulaglutida o tirzepatida, IMC medio 33,9 kg/m², siendo la última dosis de medicamento generalmente recibida dentro de los 5 días de la evaluación, y un período de ayuno de 2 a 8 horas. Se detectó un 30,5% de mayor presencia de contenido gástrico residual en individuos (47% con DM2) usando GLP-1RA.

Curiosamente, la prevalencia del contenido gástrico residual en el grupo control fue del 19%. Un análisis retrospectivo de los individuos con DM2 y/u obesidad sometidos a esofagogastroduodenoscopia reveló una mayor proporción del contenido de residuos gástricos en pacientes tratados con semaglutida.

Los sujetos tratados con semaglutida vs. sujetos de control, con síntomas de malestar gastrointestinal (náuseas/vómitos, dispepsia, distensión abdominal) más común en personas con contenido gástrico residual. El análisis de la idoneidad de la preparación intestinal que precede a la colonoscopia diagnóstica. En un estudio, los usuarios de GLP-1RA tuvieron tasas ligeramente más elevadas de preparación colónica según protocolo, reflejada por una mayor necesidad de repetir la colonoscopia.

Una investigación del Reino Unido demostró mayores tasas de obstrucción intestinal en sujetos con DM2 tratados con GLP-1RA o inhibidores de DPP-4 en relación con las tasas en aquellos que comenzaron con SGLT2i. En cambio, en Dinamarca, Noruega y Suecia no se detectaron tasas mayores de obstrucción intestinal en los usuarios nuevos de GLP-1RA vs. SGLT2i reveló un aumento modesto del riesgo de neumonía por aspiración en usuarios de GLP-1RA, especialmente en aquellos que recibieron propofol para la sedación. Hay lagunas importantes en el conocimiento de la prevalencia del retraso en el vaciamiento gástrico en diferentes poblaciones (DM2 vs. obesidad) con varias dosis de medicamentos basados ​​en GLP-1 para diferentes intervalos, y hay aún menos conocimiento sobre cómo las tasas de vaciamiento gástrico en los individuos que interrumpen alguno de los diversos GLP-1RA de 1 dosis/semana. Solo hay reportes de casos de obstrucción intestinal después de la terapia con GLP-1RA.

En particular, los GLP-1RA se han utilizado para el tratamiento de la DM2 en millones de personas durante 19 años, con solo unos pocos informes de casos que describen aspiración perioperatoria clínicamente significativa. Por otra parte, la medición del volumen gástrico residual no está ampliamente estandarizado y aún no se ha podido establecer el riesgo de aspiración clínicamente importante en relación a la cuantificación del volumen del contenido gástrico residual. La evaluación por ecografía se hace cuando está clínicamente indicado en personas sometidas a anestesia general.

El balance energético negativo durante el embarazo puede ser perjudicial y actualmente se recomienda que el uso de GLP-1RA sea discontinuado varios meses antes de los intentos de concebir, así como durante el embarazo.

Hay un creciente interés sobre el beneficio potencial de los GLP-1 en mejorar la fertilidad y reducir las complicaciones más comunes asociadas al embarazo en mujeres con DM2.

La liraglutida 3 mg, 1 vez/día permitió la pérdida de peso y la reducción de los niveles de andrógenos a partir de las 32 semanas en 55 mujeres con SOP y obesidad. Las mujeres con SOP en plan de concebir pueden ser tratadas con medicamentos GLP-1 para perder peso y reducir la resistencia a la insulina, lo que lleva indirectamente a la reanudación de los ciclos ovulatorios y una mayor probabilidad de embarazo.

En los hombres con obesidad y disfunción eréctil grave e hipogonadismo, la liraglutida (3 mg/día durante 3 meses) mejoró la función eréctil y aumentó la concentración y motilidad de los espermatozoides en hombres con resistencia a la insulina e infertilidad metabólica.

La prevalencia del SOP y la obesidad fue más elevado en la cohorte de usuarios de GLP-1RA. En comparación con el uso de insulina, la exposición a GLP-1RA no se asoció con un aumento de informes de malformaciones congénitas importantes.

El mayor uso de GLP-1RA para el control de peso posibilita que más mujeres quedarán expuestas inadvertidamente a los medicamentos GLP-1 al principio del embarazo; de ahí la educación sobre la importancia del seguimiento del embarazo y discontinuación de los medicamentos deben estar dirigidos a las poblaciones apropiadas.

Todos los GLP-1RA inyectables se acompañan de anticuerpos antifármaco (AAF), pero no parecen tener un impacto significativo sobre su eficacia. Ha habido un interés considerable para determinar si el exendina-GLP-1RA basado en exemdoma-4 podría ser más inmunogénica, dada la mayor divergencia en la secuencia peptídica, en relación con otros medicamentos GLP-1.

En ensayos clínicos, más del 50% de los sujetos desarrolló AAF. Los anticuerpos afectan muy poco al efecto terapéutico. En un estudio, la taspoglutida debió ser suspendida debido a la elevada tasa de efectos adversos gastrointestinales y reacciones anafilácticas raras en estudios de fase 3. La semaglutida (oral o inyectable) ha mostrado tasas bajas de AAF, y no disminuye el efecto terapéutico.

La tirzepatida en sujetos con DM2 se asoció a AAF en el 51,1% de los casos, habiéndose detectado anticuerpos neutralizantes que bloquean la su actividad en los receptores de GIP y GLP-1, en el 1,9% y 2,1% de los pacientes, respectivamente. Menos del 1% de los sujetos tienen anticuerpos que podrían bloquear las acciones de GIP o GLP-1.

En un programa de la fase 3, las reacciones de hipersensibilidad leve a moderada (comúnmente urticaria, eczema y erupción) y las reacciones en el sitio de la inyección ocurren en el 3,6% de los pacientes y fueron más comunes en individuos con presencia de anticuerpos. Sin embargo, no se reportaron reacciones anafilácticas en los 5.025 sujetos tratados con tirzepatida. En presencia o ausencia de AAF de tirzepatida no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética o la reducción de la HbA1c.

Las reacciones alérgicas o anafilácticas son raras pero han sido informadas con todos los GLP-1 inyectables. Un estudio de farmacovigilancia entre 2008 y 2018 demostró una tasa 2 veces mayor de reacciones anafilácticas con el uso de GLP-1RA basado en exendina que con el uso de análogos de GLP-1RA humanos en usuarios nuevos con DM2. A pesar de los casos raros de hipersensibilidad, los GLP-1RA exhiben acciones antiinflamatorias, lo que motivó su evaluación en personas con DM2 y antecedentes de asma comprobándose tasas más bajas de exacerbación del asma y menos consultas médicas por asma, dentro de los 6 meses de iniciado el GLP-1RA en relación al uso de iSGLT2, inhibidores de DPP-4 o insulina.

La administración aguda de liraglutida reduce la activación plaquetaria ex vivo y disminuye la liberación de mediadores proinflamatorios de las plaquetas de sujetos normales y pacientes con enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina. Si GLP-1RA reduce significativamente las exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica en personas con DM2 no está claro, que dependiendo de la población estudiada y del grupo comparativo. GLP-1RA reduce la lesión pulmonar y la inflamación preclínicas inducidas por la sepsis y disminuye las tasas de trastornos respiratorios, incluidos la bronquitis y el edema pulmonar, sobrepeso u obesidad. Sin embargo, no hay evidencia suficiente para apoyar un papel definitivo de los GLP-1RA en la reducción de la infección.