La infección por el virus del dengue tiene un amplio espectro, con manifestaciones que van desde muy leves hasta graves, en ocasiones formas letales. El dengue grave puede provocar fugas intravasculares y, sin terapia de apoyo adecuada, insuficiencia multiorgánica e incluso la muerte.¹ La Organización Mundial de la Salud (OMS) informó que alrededor de 3.900 millones de personas que viven en 128 países corren el riesgo de contraer dengue.

Se estima que anualmente se producen entre 50 y 100 millones de casos de infección por dengue en todo el mundo, y el número de muertes aumentó de 16.957 en 1990 a 40.467 en 2017.^2,3 Esto convierte al dengue en un importante problema de salud pública a nivel mundial.⁴ Según la Clasificación de Dengue de la OMS de 1997 (OMS-1997), las infecciones sintomáticas por el virus del dengue se agrupan en 3 categorías: fiebre indiferenciada, fiebre por dengue y dengue hemorrágico (DH).

Los casos de dengue hemorrágico se clasifican además en 4 grados de gravedad, siendo los grados III y IV definidos como síndrome de shock por dengue (SSD).⁵ Los cambios en la epidemiología del dengue generaron críticas sobre la utilidad y aplicabilidad de esta clasificación en la atención clínica y en 2009 la OMS emitió una nueva guía que clasifica el dengue clínico como: (1) dengue sin signos de alarma, (2) dengue con signos de alarma y (3) dengue grave (OMS-2009).⁶

La nueva guía incluye signos de alarma (SAs) que ayudan a la identificación temprana del SSD (inminente), manifestaciones hemorrágicas graves o deterioro orgánico grave.⁷ El retraso en el diagnóstico, derivación a la atención médica y el manejo de líquidos durante la fase crítica de la progresión de la enfermedad del dengue pueden conducir a una mayor mortalidad en los casos graves de dengue y, por lo tanto, la detección temprana de la progresión de la enfermedad es crucial.

Los SAs incluidos en la guía fueron seleccionados para apoyar a los profesionales de la salud en entornos de atención médica con recursos limitados en la evaluación clínica de pacientes infectados por dengue.⁸ La selección se basó en pruebas de usabilidad realizadas en entornos clínicos en 18 países⁹ y resultó en una guía más práctica y aceptable para los médicos, aunque no todos los países endémicos de dengue aplican las nuevas guías hasta la fecha.^9–11

El reconocimiento oportuno o la eliminación del dengue grave entre niños con dengue es notoriamente difícil. Los estudios sobre el rendimiento de los SAs para predecir el dengue grave en la atención pediátrica son raros, mientras que los SAs también pueden diferir entre bebés y niños mayores. Por lo tanto, es necesario determinar el valor diagnóstico del SAs en diferentes grupos de edad en grupos más grandes de personas infectadas por dengue, de quienes algunos desarrollan dengue grave.

Se debe prestar atención al valor de la evidencia de los SAs para prevenir complicaciones y mortalidad. La Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE) 10ª revisión actualmente emplea la OMS-1997, pero la OMS la ha revisado en la CIE 11, incorporando el diagnóstico de dengue con base en los criterios de la OMS-2009. Esta revisión entró en vigor el 1 de enero de 2022 (fuente: https://www.who.int/news-room/detail/18-06-2018-who-releasesnew-international-classification-of-diseases-(icd-11).

En Indonesia, los niños con dengue grave necesitan derivación a un centro hospitalario de atención secundaria o terciaria y, por tanto, es esencial la discriminación adecuada de niños con dengue grave versus no grave en instalaciones de atención primaria de salud. El objetivo de este estudio fue evaluar el valor diagnóstico de los SAs de la OMS-2009 al ingreso al hospital para detectar dengue pediátrico grave, y estratificar a los pacientes por grupo de edad en lactantes, niños de 1 a 14 años y adolescentes.

> Diseño y población del estudio

Este estudio se realizó en un hospital de tercer nivel de atención, Cipto Mangunkusumo, Yakarta, Indonesia, recopilando datos de registros médicos en un período de 10 años desde enero de 2009 hasta diciembre 2018. El hospital utiliza hojas de evaluación diaria estandarizadas para todos los pacientes con diagnóstico clínico de infección por dengue, incluidos los resultados del examen físico, signos vitales, parámetros de laboratorio y exámenes radiológicos.

Los datos clínicos y hallazgos de laboratorio se obtuvieron diariamente hasta el alta. Todos los niños hasta 18 años diagnosticados con infección con dengue clínico basados en los criterios de dengue de la OMS-1997 se evaluaron en detalle.

La definición de caso de dengue incluye una enfermedad febril aguda con 2 o más de las siguientes manifestaciones: dolor de cabeza, dolor retroorbitario, mialgia, artralgia, erupción cutánea, manifestaciones hemorrágicas, leucopenia y serología de apoyo (anticuerpos IgM positivos).

El dengue hemorrágico se define por tener los siguientes síntomas: fiebre aguda durante 2 a 7 días, tendencias bifásicas, hemorrágicas, trombocitopenia <100 000 células por mm y "evidencia de fuga de plasma debido al aumento de la permeabilidad vascular, manifestada por al menos una de los siguientes: un aumento del hematocrito igual o superior al 20% por encima del promedio para edad, sexo y población, una caída en el hematocrito después del tratamiento de reemplazo de volumen igual a más del 20% basales, signos de derrame pleural, ascitis e hipoproteinemia".

El síndrome de shock por dengue se define como la presencia de los 4 criterios de DH mencionados anteriormente con evidencia de insuficiencia circulatoria. De estos, los autores seleccionaron a niños con infección por dengue confirmada por laboratorio para su inclusión en el estudio. Se excluyeron del registro los datos de los pacientes sin dengue o con trastornos hematológicos comprobados, malignidad o registro médico incompleto.

> Infección por dengue confirmada por laboratorio

Se realizaron pruebas serológicas de confirmación del antígeno no estructural 1 (NS1) del dengue, o anticuerpo IgM, IgG del dengue a partir de muestras de sangre aguda. La infección por el virus del dengue fue confirmada por detección positiva de NS1 utilizando Dengue NS1 Ag Strip (Panbio).

La infección primaria por dengue se definió cuando sólo la IgM era positiva, la infección secundaria por dengue se definió cuando tanto IgM como IgG para dengue fueron positivos y dengue indeterminado (infección previa por dengue) se definió cuando la IgG era positiva pero la IgM era negativa. Se definió no dengue cuando tanto IgG como IgM eran negativos.

Para serología del dengue, se evaluó la presencia de IgM e IgG del dengue en el suero de fase aguda mediante una prueba inmunocromatográfica rápida. (Panbio Dengue Duo Cassette).

> Definición de resultados

Los pacientes fueron clasificados como dengue no grave o dengue grave según las definiciones de caso de la OMS-2009.

El dengue grave incluye:
(1) fuga de plasma grave con shock (SSD) o presencia de hipotensión, taquicardia y signos de mala perfusión capilar con o sin pulso débil;
(2) sangrado severo, incluyendo sangrado del tracto gastrointestinal con o sin la necesidad de transfusiones de productos sanguíneos o
(3) deterioro orgánico grave definido como niveles elevados de aspartato transaminasa o alanina transaminasa de 1000 UI/L o superior, deterioro de la conciencia del sistema nervioso central o afectación del corazón y otros órganos.⁷  

Un médico capacitado independiente evaluó los casos de dengue clínico para clasificar los resultados de los pacientes como dengue no grave o dengue grave.

> Definición de SAs en la admisión

Los SAs considerados incluyeron: dolor abdominal, vómitos persistentes, acumulación clínica de líquido, sangrado de las mucosas, letargo, agrandamiento del hígado y resultados de laboratorio que muestran un aumento en el hematocrito concurrente con una rápida disminución en el recuento de plaquetas. El dolor abdominal se definió como sensibilidad abdominal y dolor continuo (es decir, no intermitente).

El vómito persistente se definió como más de 3 episodios de vómitos en 12 horas. La acumulación de líquido se definió como derrame pleural visible en una radiografía de tórax o ecografía y ascitis detectada por ecografía abdominal.

El sangrado mucoso se definió como sangrado de encías o conjuntiva, epistaxis, sangrado vaginal, hemoptisis o hematuria. El letargo se definió como una alteración de la conciencia con una puntuación de Glasgow inferior a 15. La hepatomegalia se definió basándose en la palpación del borde del hígado de más de 2 cm por debajo del margen costal derecho.

El aumento del hematocrito concurrente con una rápida disminución del recuento de plaquetas (hematocrito alto/plaquetas bajas) se definió como cualquier aumento del hematocrito desde la línea de base al ingreso en la fase febril, con una rápida disminución concurrente del recuento de plaquetas de al menos 10.000 células/mm³  en 24 horas o con una caída del recuento de plaquetas por debajo de 100.000 células/mm³.¹² La presencia o ausencia de cada signo de alarma al ingreso se enumeró por paciente.

> Análisis estadístico

Todos los casos de infección por dengue confirmados por laboratorio fueron incluidos en el análisis. Los pacientes fueron estratificados en 3 grupos de edad, a saber, bebés (menos de 1 año), niños (1-14 años) y adolescentes (15-18 años). Se compararon los SAs clínicos entre pacientes con y sin dengue grave usando pruebas χ² o pruebas exactas de Fisher cuando correspondía.

Evaluaron el valor de cada signo de alarma para discriminar entre dengue grave y no grave utilizando los siguientes criterios de prueba de diagnóstico: valor predictivo positivo, valor predictivo negativo (VPN), sensibilidad y especificidad, estratificados por grupo de edad.

A continuación, calcularon los criterios de las pruebas de diagnóstico para combinaciones de SAs. Los datos fueron analizados utilizando SPSS versión 22 (IBM, Chicago) y la calculadora de evaluación de pruebas diagnósticas MedCalc (https://www.medcalc.org/calc/diagnostic_test. php).

Se revisaron un total de 699 historias clínicas de niños con dengue clínico ingresados en el Hospital Cipto Mangunkusumo durante el periodo de estudio. De estos, 614 (87,8%) casos con infección confirmada por dengue se incluyeron en el estudio. Los 85 casos excluidos consistieron en 75 pacientes sin dengue y 10 pacientes con registros médicos incompletos.

De los casos confirmados de dengue, 139/614 (22,6%) fueron clasificados como infección primaria por dengue, 304/614 (49,5%) como infección secundaria por dengue, 159/614 (25,9%) como indeterminados (infección previa por dengue) y 12 (2%) como dengue NS1 positivo. Según la clasificación de la OMS-2009, 403 (65,6%) de los 614 casos confirmados de dengue se clasificaron como dengue no grave y 211 (34,4%) como dengue grave. La prevalencia de dengue grave estratificado por grupo de edad fue de 16/42 (38,1%) en lactantes, 181/506 (35,1%) en niños y 14/63 (22,2%) en adolescentes. La edad media de los niños con dengue grave y no grave fue de 10 años (RIC=7) y 7 años (RIC=7), respectivamente.

La manifestación más común del dengue grave fue fuga de plasma grave en todos los grupos de edad. El sangrado severo y la afectación grave de órganos se produjo con mayor frecuencia en los bebés en comparación con otros grupos de edad.

Algunos pacientes tuvieron más de una manifestación de dengue grave. El fallo orgánico grave en bebés manifestado como alteración de la conciencia, ocurrió en 8 de 16 bebés con dengue grave, mientras que, en niños de 1 a 14 años de edad, se trataba principalmente de niveles elevados de transaminasas (>1000 UI/L, 7 casos) y afectación cardíaca (2 casos).

En los adolescentes, el fallo orgánico grave que se manifiesta como aumento de los niveles de transaminasas ocurrió en 2 casos, y como alteración de la conciencia en 2 casos. Las 6 muertes ocurrieron en el grupo de edad de 1 a 14 años: 2 casos fueron de 3 años, 2 tenían 5 años y 1 caso tenía 7 y 11 años cada uno.

Entre los bebés con dengue grave, los SAs más comunes fueron agrandamiento del hígado 11/16 (68,6%) y acumulación clínica de líquido 10/16 (62,5%). En niños de 1 a 14 años con dengue grave, los 3 SAs más comunes fueron el aumento de hematocrito con rápida disminución del recuento de plaquetas 122/181 (61,9%), dolor abdominal 108/181 (59,7%) y vómitos persistentes 95/181 (30,4%). En adolescentes con dengue grave, el signo de alarma más común fue el aumento del hematocrito con una rápida disminución del recuento de plaquetas 11/14 (78,6%).

En los lactantes, el agrandamiento del hígado fue más discriminativo con un VPN de 80,8 %, seguido de la acumulación clínica de líquido (VPN: 75%). En niños mayores, todos los SAs, excepto el sangrado de las mucosas y letargo.

La inquietud fue significativamente más común entre pacientes con dengue grave. El VPN fue más alto para un aumento en el hematocrito concurrente con una rápida disminución en el recuento de plaquetas (76,1 %). Otros SAs con buenos VPN en niños de 1 a 14 años fueron dolor abdominal, vómitos persistentes y acumulación clínica de líquidos. En los adolescentes, los resultados sobre el valor discriminativo del SA individual coincidieron en gran medida con los resultados de los niños de 1 a 14 años.

En los lactantes, la combinación de los 2 SAs más discriminativas (agrandamiento del hígado y acumulación clínica de líquido), tuvo un VPN de 88%. En los adolescentes, varias combinaciones de SAs tenían cada una un poder discriminativo comparable, incluido el dolor abdominal y el aumento del hematocrito concurrente con una rápida disminución del recuento plaquetas (VPN: 100%), aumento del hematocrito concurrente con una rápida disminución del recuento de plaquetas y una acumulación clínica de líquido (VPN: 100%). Cuando aumenta el número de SAs, la capacidad de discriminación, en particular el VPN y la especificidad, mejora, especialmente en los lactantes.

Este estudio demostró que, en los bebés, los signos de alarma más discriminativos del dengue grave son el agrandamiento del hígado con valor predictivo positivo de 68,8% y VPN de 80,8%, seguido de acumulación clínica de líquido con VPN de 75%.

En los grupos de mayor edad, un aumento del hematocrito concurrente con una rápida disminución del recuento de plaquetas fue el SA más discriminativo con VPN (76,1% y 91,9% en niños de 1 a 14 años y adolescentes, respectivamente). Otros SAs con VPNs elevados en niños de 1 a 14 años y adolescentes fueron dolor abdominal, vómitos persistentes y acumulación clínica de líquido. En ausencia de uno de estos tres SAs en niños mayores es poco probable que ocurra dengue grave.

La prevalencia de dengue grave en esta cohorte pediátrica fue de alrededor del 34,4%, que fue más alta en comparación con otro estudio de Medan, Indonesia, donde la prevalencia del dengue grave fue del 25% entre los niños menores de 18 años,¹³ pero inferior a la estimada en otro estudio entre pacientes pediátricos, por Pothapregada y colaboradores¹⁴ en India, donde se produjo dengue grave en un 40,6%.

La alta prevalencia obtenida en el presente estudio es probablemente debido al hecho de que los sujetos procedían de un hospital terciario nacional de referencia, que atrae predominantemente casos de dengue pediátrico grave. El resultado de este estudio también fue mucho mayor que el de los estudios que incluían a todas las edades.^15–17

La concientización clínica y la evaluación de los SAs según lo propuesto en las guías de la OMS-2009⁷ es crucial para monitorear la fase crítica en pacientes infectados por dengue. Cuando no hay signos de alarma específicos con un VPN alto, esto puede usarse para guiar toma de decisiones clínicas sobre espera vigilante versus derivación, ya que la probabilidad post-prueba de dengue grave es sustancialmente reducida en estas personas.

Si bien la especificidad de los SAs puede también ser una medida útil, su impacto en la probabilidad post-prueba puede ser bajo si el SA particular es poco común tanto en enfermos como en no enfermos (es decir, la ausencia del SA no descarta la enfermedad). Por lo tanto, el VPN es la característica de prueba más útil para utilizar en este contexto de toma de decisiones clínicas.

Los SAs en lactantes basados en una evaluación clínica, como el sangrado de la mucosa y el letargo tienen cada uno un VPN del 63,2%, mientras que cuando se combinan 2 SAs de letargo y agrandamiento del hígado, el VPN aumenta hasta el 76,5%.

Los SAs basados ​​en resultados de laboratorio de un aumento del hematocrito y una disminución del recuento de plaquetas, y aquellos que se basan en un examen radiológico para detectar la acumulación clínica de líquido, tienen niveles altos de VPNs, pero estos SAs solo se pueden detectar en centros de atención médica equipados con instalaciones de laboratorio o radiología.

Mientras se están desarrollando nuevas herramientas de diagnóstico como la IgG específica del serotipo NS1 medida mediante ELISA o técnicas basadas en PCR con resultados rápidos para detectar el virus del dengue para ayudar a evaluar la gravedad de la enfermedad, el manejo médico todavía depende en gran medida del juicio clínico como del tiempo desde el inicio del SA hasta la enfermedad grave que en la mayoría de los casos de dengue suele durar menos de 1 día y los pacientes pueden progresar hacia shock hipovolémico e incluso la muerte si no se administra inmediatamente una terapia de líquidos adecuada.¹⁸ Además, el acceso a pruebas de diagnóstico e imágenes más avanzadas puede estar limitado en muchos entornos sanitarios primarios, destacando aún más la importancia de los SAs clínicos en la evaluación temprana del paciente para reducir la morbilidad y la mortalidad en niños.¹⁹

El hecho de que los casos de dengue en este estudio procedieran de un hospital terciario es una limitación potencial, ya que las circunstancias y la prevalencia en entornos de atención primaria o secundaria pueden diferir, con consecuencias para la aplicabilidad de estas conclusiones. La fuerza de este estudio fue que los pacientes se obtuvieron de un período de 10 años con conjuntos de datos completos de manifestaciones clínicas, laboratorio y hallazgos radiológicos que se monitorean diariamente hasta el alta y se concentran en pediatría con estratificación por edades.

En los lactantes, los SAs importantes para detectar el dengue grave son agrandamiento del hígado y acumulación clínica de líquido; cuando ambos SAs están ausentes en los lactantes, es poco probable que haya dengue grave. En niños mayores, la presencia de cualquiera de los SAs (un aumento en hematocrito concurrente con una rápida disminución en el recuento de plaquetas, dolor abdominal, vómitos o acumulación de líquido) probablemente sea un dengue grave.

El dengue es una enfermedad prevalente y endémica en muchos países en todo el mundo, lo cual determina la necesidad de contar con guías de práctica clínica para su reconocimiento, diagnóstico y tratamiento.

El presente estudio evalúa el valor de los signos de alarma de dengue grave propuestos por la OMS en 2009 en lactantes y niños.

Reconocer precozmente los signos de alarma más relevantes de dengue grave en lactantes (hepatomegalia y acumulación clínica de líquidos) y en niños mayores cualquier signo de alarma (aumento del hematocrito con plaquetopenia de rápida instauración, dolor abdominal, vómitos o acumulación de líquidos) permitirá la instauración precoz de medidas de sostén, disminuyendo la morbilidad y probablemente la mortalidad por dengue.