La respuesta local a la infección implica la activación inmunitaria y la liberación local de mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios. Durante las primeras horas después de una infección grave, la respuesta del huésped da como resultado la activación del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal por citoquinas inflamatorias, lo que induce un aumento en los niveles de cortisol libre circulante.

Los corticoides pueden mitigar la respuesta inflamatoria al inhibir la expresión de varios genes pro inflamatorios, disminuir la proliferación de células T y la producción de citoquinas, entre otros mecanismos. Esta fase es seguida por una fase subaguda que dura varios días, con una disminución en la secreción de cortisol. En pacientes con sepsis prolongada (varios días o semanas), la disminución del nivel de cortisol sérico puede provocar hipotensión persistente -que requiere tratamiento con vasopresores- y encefalopatía.

Dos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) realizados en la década de 1980 informaron que el uso de corticoides en dosis altas no era beneficioso para el tratamiento de pacientes con enfermedades graves con shock séptico. Sin embargo, estudios más recientes sugieren que dosis bajas de corticoides benefician a los pacientes con ciertas infecciones pulmonares graves. Esta revisión resume la evidencia reciente sobre el uso de corticoides en dosis bajas, definidos como menos de 400 mg de hidrocortisona o equivalente por día, para adultos gravemente enfermos con infecciones pulmonares, incluidos aquellos con shock séptico y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Los pacientes graves se definieron como aquellos que requirieron ingreso en la UCI para soporte y monitoreo de órganos vitales.

Se realizaron búsquedas en PubMed, Embase y Web of Science para encontrar estudios publicados desde el 1 de enero de 1990 hasta el 30 de enero de 2024, para estudios de corticoides sistémicos en pacientes adultos con neumonía por COVID-19, neumonía adquirida en la comunidad (NAC), SDRA, sepsis y shock séptico. De los 859 artículos identificados, se incluyeron 60, que consistían en 26 ECA, 16 metanálisis de ECA, 3 análisis secundarios de ECA, 8 estudios observacionales retrospectivos y 7 guías de práctica y declaraciones de consenso.

> COVID-19

Los pacientes hospitalizados con COVID-19 que requieren oxígeno suplementario para mantener una saturación de oxígeno por oxímetro de pulso superior al 90% se benefician de la dexametasona 6 mg/día durante 10 días, según la evidencia de 4 ECA y un metanálisis prospectivo de la OMS, que informó que los pacientes con COVID-19 grave que fueron tratados con corticoides tuvieron una menor mortalidad y un aumento en los días sin ventilación mecánica.

Sin embargo, los pacientes hospitalizados con neumonía por COVID-19 que no recibían oxígeno suplementario no tuvieron una disminución de la mortalidad con corticoides en comparación con el tratamiento estándar. Por lo tanto, los pacientes ambulatorios con COVID-19 y los pacientes hospitalizados que no requieren oxígeno suplementario no deben ser tratados con corticoides.

> Corticoides en dosis más altas para COVID-19

El uso de corticoides en dosis superiores a 6 mg diarios para pacientes hospitalizados con neumonía por COVID-19 se asocia con una mayor mortalidad para los pacientes que no requieren oxígeno o reciben oxígeno en bajo flujo a través de mascarilla facial o cánula nasal. El ensayo de seguimiento RECOVERY asignó aleatoriamente a pacientes adultos con COVID-19 e hipoxia a dexametasona 20 mg/día durante 5 días, seguido de 10 mg/día durante 5 días o hasta el alta hospitalaria frente a la atención habitual. En el grupo de atención habitual, el 87% de los pacientes recibieron dexametasona 6 mg diarios durante 10 días. Un análisis provisional demostró que entre los 1272 pacientes tratados con oxígeno suministrado a través de dispositivos de oxígeno de bajo flujo o que no requerían oxígeno, la dexametasona en dosis altas resultó en una tasa de mortalidad a los 28 días más alta en comparación con la atención habitual (19% frente a 12%).

Varios otros estudios de pacientes con COVID-19 e hipoxia grave no han demostrado un beneficio en la mortalidad con el uso de dexametasona en dosis más altas. Por otro lado, un metanálisis que incluyó 20 estudios de 10.155 pacientes con neumonía grave o crítica por COVID concluyó que la dexametasona 12 mg al día durante 10 días se asoció con una mortalidad reducida en comparación con 6 mg al día durante 10 días. Por lo tanto, según este estudio, los pacientes que requieren oxígeno suplementario a una cantidad mayor o igual a 10 L/min, ventilación no invasiva o ventilación mecánica invasiva pueden beneficiarse del tratamiento con dexametasona en dosis más altas.

> Neumonía bacteriana adquirida en la comunidad

Los pacientes con NAC grave pueden beneficiarse de un tratamiento breve con corticoides en dosis bajas, definidos como equivalente de hidrocortisona 200 mg/día durante 5 a 7 días, iniciado dentro de las primeras 24 horas de la aparición de cualquier criterio de gravedad durante la hospitalización o el ingreso en la UCI.

Varios ensayos realizados entre 2011 y 2015 informaron que los pacientes hospitalizados con NAC que fueron asignados aleatoriamente a un régimen de corticoides en dosis bajas iniciado entre las primeras 12 y 36 horas tuvieron tasas más bajas de fracaso del tratamiento, definido como una ausencia de mejoría clínica o radiológica, deterioro clínico o muerte, y una disminución de la duración de la estancia hospitalaria. La mayoría de los ensayos incluidos utilizaron dosis de corticoides equivalentes a 160 a 200 mg de hidrocortisona al día.

Sin embargo, un metanálisis de datos de pacientes individuales que incluyó 6 estudios de 1506 pacientes no informó una reducción en la mortalidad a 30 días con el uso de corticoides en dosis bajas, pero informó una reducción significativa en la duración de la estancia hospitalaria. Según estos datos, las directrices de 2019 de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de Estados Unidos/Sociedad Torácica Estadounidense recomendaron no utilizar corticoides.

Dos ensayos recientes de corticoides en dosis bajas para el tratamiento de la NAC grave son el ensayo ESCAPe, publicado en 2022, y el ensayo CAPE COD, publicado en 2023. El ensayo ESCAPe no informó de ninguna diferencia significativa en la mortalidad a los 60 días entre los pacientes asignados aleatoriamente a metilprednisolona (16 %) frente a placebo (18 %).

En contraste, el ensayo CAPE COD informó un beneficio de mortalidad, frente al placebo, para pacientes con NAC grave que fueron asignados aleatoriamente a una infusión continua de 200 mg de hidrocortisona durante los días 4 a 7, con disminución gradual durante un total de 8 o 14 días.

Un metanálisis de 2023 de 7 estudios clínicos aleatorizados de pacientes con NAC grave (n=1689) que incluía los ensayos ESCAPe y CAPE COD informó una reducción en la mortalidad a 30 días con el uso de corticoides en dosis bajas (equivalente de hidrocortisona 400 mg/día durante 8 días frente a placebo; 10% frente a 16%). Sobre la base de este metanálisis reciente y el ensayo CAPE COD, se recomiendan corticoides en dosis bajas para pacientes hospitalizados con NAC grave.

> Neumonía viral no relacionada con COVID-19

Aunque las infecciones virales no relacionadas con COVID-19 representan entre el 20% y el 30% de las NAC, se han publicado pocos estudios sobre el uso de corticoides para el tratamiento de adultos con estas infecciones virales.

> Neumonía por influenza

La evidencia actual se basa en estudios observacionales. Un metanálisis Cochrane de 21 estudios observacionales de 9536 pacientes con neumonía por influenza que requirieron ingreso hospitalario informó una mayor mortalidad para los pacientes que recibieron corticoides versus los pacientes control. Otro metanálisis de 15 estudios observacionales que incluyeron 6427 pacientes con neumonía por influenza y SDRA informó una asociación entre los corticoides y una mayor mortalidad hospitalaria (27% versus 14%).

Otros estudios observacionales no han mostrado asociación entre el uso de corticoides y la mortalidad o han mostrado un aumento de la mortalidad con corticoides en dosis altas. Por lo tanto, actualmente no se recomiendan los corticoides en dosis bajas para pacientes con neumonía por influenza en estado crítico.

> Virus sincicial respiratorio

En un estudio observacional de 50 adultos hospitalizados con virus sincicial respiratorio, 33 (66%) recibieron corticoides sistémicos. El uso de corticoides no se asoció con una disminución de la carga viral máxima o la duración de la diseminación del virus sincicial respiratorio. Por lo tanto, no se recomiendan dosis bajas de corticoides para pacientes gravemente enfermos hospitalizados con virus sincicial respiratorio.

> SARS y síndrome respiratorio de Oriente Medio

El estudio de cohorte retrospectivo más grande de pacientes con síndrome respiratorio de Oriente Medio (n = 309) informó que el uso de corticoides no se asoció con una disminución de la mortalidad a 90 días, pero se asoció con un mayor tiempo hasta la eliminación del ARN viral. No se recomiendan los corticoides en dosis bajas para pacientes graves hospitalizados con SARS o síndrome respiratorio de Oriente Medio.

> Neumonía por Pneumocystis jirovecii

Se ha informado que los corticoides en dosis bajas mejoran los resultados en adultos con VIH y neumonía por Pneumocystis moderada a grave, definida como una presión parcial de oxígeno arterial menor de 70 mmHg o un gradiente alveolo-arterial mayor de 35 mmHg en aire ambiente. Un metanálisis que incluyó 6 ECA con 489 pacientes con VIH que tenían neumonía por P jirovecii informó una reducción de la mortalidad antes del mes con corticoides adyuvantes (13%) frente a placebo (25%).

En un metanálisis de 16 estudios observacionales de neumonía por Pneumocystis en pacientes que no tenían VIH (2518 pacientes), los corticoides en dosis bajas se asociaron con un aumento de la mortalidad (26% frente a 25%), pero entre aquellos con insuficiencia respiratoria aguda grave, los corticoides se asociaron con una disminución de la mortalidad (30% frente a 47%). Por lo tanto, se recomiendan corticoides en dosis bajas para pacientes con neumonía moderada a grave por P jirovecii y VIH, y pueden considerarse para pacientes con neumonía por Pneumocystis sin VIH que tienen hipoxemia grave.

> Shock séptico

La neumonía representa casi el 70 % de los casos de sepsis y shock séptico, que se asocia con una tasa de mortalidad del 30 % al 50 %.

Las pautas de la Surviving Sepsis Campaign de 2021 proporcionaron una recomendación débil para el uso de hidrocortisona para pacientes con shock séptico que tenían requerimientos continuos de vasopresores. La actualización enfocada de 2024 de las pautas de la Society of Critical Care Medicine recomendó que los pacientes con shock séptico reciban hidrocortisona intravenosa 200 mg/d (a través de infusión continua o cada 6 horas) con o sin fludrocortisona 50 μg/día por vía oral durante 7 días o hasta el alta de la UCI.

Los ensayos clínicos aleatorizados no han investigado hasta el momento el papel de los corticoides en dosis bajas exclusivamente para pacientes con shock séptico asociado a infección pulmonar. En un metanálisis de 2023 de pacientes con NAC grave, los corticoides en dosis bajas se asociaron con una reducción en la mortalidad por cualquier causa a los 30 días.

El ensayo APROCCHSS asignó aleatoriamente a 1240 pacientes con shock séptico (el 59 % tenía una fuente pulmonar de sepsis) a un tratamiento de 7 días con hidrocortisona intravenosa 50 mg cada 6 horas y fludrocortisona enteral 50 μg /día frente a placebo. Este ensayo informó una reducción de la mortalidad con esteroides frente a placebo (43 % frente a 49 %). Por lo tanto, los corticoides en dosis bajas se recomiendan condicionalmente para pacientes con shock séptico debido a NAC.

> SDRA

La neumonía y la sepsis son las principales causas del SDRA. La actualización de 2024 de las directrices del SDRA proporcionó una recomendación condicional para el uso de corticoides en dosis bajas para pacientes con SDRA (calidad moderada de la evidencia). Un metanálisis de 2020 de 8 ECA (1091 pacientes) de pacientes con SDRA informó una disminución de la mortalidad hospitalaria (34% frente al 45%) y un aumento de los días sin respirador al día 28 con corticoides frente a placebo.

En el ensayo ESCAPe, el subgrupo de pacientes con NAC y SDRA (11%) tuvo una mortalidad a los 60 días del 15% con corticoides a dosis bajas frente al 36% con placebo. Por lo tanto, los corticoides a dosis bajas se recomiendan condicionalmente para pacientes con SDRA debido a NAC.

> Efectos adversos y complicaciones del tratamiento con corticoides

Los ciclos cortos de corticoides pueden tener efectos adversos, como hiperglucemia, hipernatremia, infecciones secundarias, sangrado gastrointestinal, hipertensión, neuromiopatía y complicaciones neuropsiquiátricas como delirium. Varios ECA de corticoides frente a placebo para pacientes con NAC informaron que el uso de corticoides se asoció con tasas más altas de hiperglucemia y un mayor requerimiento de insulina. Sin embargo, un metanálisis de datos de pacientes individuales de 7017 pacientes con shock séptico no encontró asociación entre los corticoides y el riesgo de hiperglucemia (34 % frente a 32 %). En un metanálisis de 6 ensayos (5033 pacientes) de pacientes con shock séptico que fueron tratados con corticoides (7%) frente a placebo (3%) se encontró un mayor riesgo de hipernatremia.

Un metanálisis de 10 ensayos que incluyeron 6970 pacientes con shock séptico no informó asociación entre los corticoides en dosis bajas y el riesgo de sobreinfección durante la estadía en la UCI (19% frente al 20%).

Sin embargo, un seguimiento de 180 días de 727 pacientes inscritos en el ensayo STEP (corticoides para NAC) demostró un mayor riesgo de neumonía recurrente (8% frente a 3%) e infecciones secundarias como infecciones dermatológicas, urogenitales, pulmonares, intestinales y de endocardio (17% frente a 10%) con corticoides.

Los corticoides en dosis bajas pueden causar sangrado gastrointestinal. Un metanálisis de 80 ensayos (36.407 pacientes) que comparaba los corticoides sistémicos administrados durante más de 24 horas con placebo o ningún tratamiento para adultos gravemente enfermos encontró una incidencia combinada de sangrado gastrointestinal clínicamente importante del 2,3 % en el grupo de corticoides frente al 1,8 % en el grupo de control. Sin embargo, los metanálisis de pacientes con NAC (7 estudios, 1689 pacientes) y shock séptico (7 estudios, 5929 pacientes) no encontraron una asociación entre los corticoides y el sangrado gastrointestinal.

La evidencia sobre el uso de corticoides y la miopatía no es concluyente. Un ensayo clínico aleatorizado de 586 pacientes con NAC grave no informó una mayor incidencia de debilidad muscular en el grupo tratado con corticoides frente a placebo. Dos ensayos a gran escala de pacientes con shock séptico (ADRENAL y APROCCHSS) tampoco encontraron una mayor incidencia de debilidad neuromuscular con el uso de corticoides. Sin embargo, un metanálisis a nivel de pacientes que incluyó a 2647 pacientes con shock séptico informó más debilidad muscular con corticoides en dosis bajas (28% frente a 16%).

Las complicaciones neuropsiquiátricas, como el insomnio, la irritabilidad, la manía, la psicosis y el delirio, no aumentaron con el uso de corticoides en un metanálisis Cochrane de 2019 de pacientes con shock séptico o en los ensayos ESCAPe y CAPE COD. Sin embargo, las complicaciones neuropsiquiátricas pueden estar subnotificadas y, a menudo, no se evalúan en los ensayos de cuidados críticos.

El tratamiento con corticoides en dosis bajas, definidos como una dosis diaria equivalente a 400 mg de hidrocortisona o menos, se asocia con una menor mortalidad en pacientes con infección grave por COVID-19, neumonía bacteriana adquirida en la comunidad grave y neumonía por Pneumocystis moderada a grave (para pacientes con VIH). Los corticoides en dosis bajas también pueden beneficiar a los pacientes en estado crítico con infecciones respiratorias que tienen shock séptico, SDRA o ambos.