La depresión es una de las enfermedades mentales más frecuentes en el mundo. Se estima que más de 300 millones de personas la padecen. En ese contexto, una evidencia crece con fuerza: la relación entre la depresión y el funcionamiento del sistema inmunológico. Detrás de esa sospecha, un equipo de investigación liderado por Federico Daray y Andrea Errasti, especialistas del CONICET en el Instituto de Farmacología de la UBA, Argentina, decidió analizar esa relación para ver si es posible identificar a los pacientes con depresión a través del análisis de la respuesta inmune en sangre. El resultado los sorprendió: lograron hacerlo con una precisión de más del 80%.
La pista se la dieron las modificaciones en células específicas del sistema inmunológico. “Observamos, además, la existencia de tres subgrupos de pacientes depresivos con distintos perfiles inmunológicos, lo que abre la puerta para que futuros estudios de seguimiento permitan saber si estos subgrupos son distintos tipos de depresiones inflamatorias o diferentes estadios de una misma enfermedad”, explicó Daray.
Desde hace un tiempo se sabe que las alteraciones en la cantidad y activación de ciertas células inmunes, junto con niveles elevados de marcadores inflamatorios, están asociadas al desarrollo y mantenimiento de la depresión. “Decidimos emprender este estudio debido a la creciente evidencia que sugiere una relación entre el sistema inmunológico y la depresión. Al iniciar el estudio, la mayoría de los trabajos se habían focalizado en marcadores humorales del sistema inmune, en particular las citoquinas, pero nuestro grupo tenía mucha experiencia en la evaluación del sistema inmune celular innato y adaptativo, es decir, de células como linfocitos y monocitos. Por eso nos centramos en estos marcadores”, indicó Errasti.
El estudio se tituló Descifrando la firma inflamatoria del episodio depresivo mayor: perspectivas a partir de la inmunofenotipificación periférica en estado activo y en remisión, un estudio de casos y controles y fue publicado en la revista Translational Psichiatry de Nature. “Buscamos identificar un panel de biomarcadores que puedan ayudar a distinguir subgrupos de pacientes depresivos y que sean la base para futuros estudios que intenten predecir la evolución de la enfermedad o la respuesta al tratamiento, que es un campo en expansión y muy atractivo, con mucho potencial traslacional”, agregó Errasti.
En este sentido, en las últimas décadas, la investigación en terapéutica de los estados de ánimo no había sido un campo con mucha innovación en el área de diagnóstico y tratamiento. Actualmente, explican los científicos, en el mundo y en Argentina un paciente que consulta por depresión recibe un diagnóstico clínico y se trata igual que hace treinta años atrás: con los llamados “Inhibidores de la Recaptación de Serotonina” (IRS) como fármacos de primera línea. “Sin embargo, sabemos que dos tercios de los pacientes no responden a estos tratamientos o lo hacen de manera parcial. Por eso, sigue existiendo una necesidad considerable de mejorar los tratamientos. La modulación del sistema inmune puede ser una vía atractiva, sobre todo pensando en el reposicionamiento de fármacos que hoy ya están disponibles para otras indicaciones”, aseguró Daray.
La investigación de su equipo comenzó en 2018 pero la pandemia lo puso en suspensión. Tuvieron que cambiar la manera de trabajar para continuar con el estudio hasta que consiguieron reclutar el número necesario de participantes -121- en diciembre de 2022.
El estudio consistió en la evaluación clínica de pacientes con depresión en diferentes estadios de la enfermedad. Para esto realizaron una entrevista diagnóstica y utilizaron diferentes escalas para medir la severidad del cuadro. Además, incluyeron como comparadores sujetos sanos de la misma edad y sexo que los pacientes. Para todos los participantes obtuvieron una muestra de sangre con las que se llevaron a cabo análisis de perfiles inmunológicos mediante citometría de flujo y medición de varios marcadores inflamatorios en plasma.
De esa manera, el equipo científico que realizó el estudio logró una comprensión integral del sistema inmunológico en pacientes con depresión en diferentes etapas de la enfermedad y los comparó con sujetos del mismo sexo y edad sanos. Así confirmó que en pacientes con depresión se vislumbra un incremento en el número de monocitos –que son células de la respuesta inmune innata–, especialmente de “los subtipos intermedios y no clásicos de monocitos, a expensas de los monocitos clásicos”, aclara Daray. Eso sugiere que existe una activación de este tipo de células en pacientes con depresión. “Además, observamos un aumento en la activación de los linfocitos T CD4 y en los marcadores de agotamiento de estas células en pacientes con depresión en comparación con los controles sanos. También detectamos en los pacientes con depresión un incremento significativo en la frecuencia de un grupo de células T reguladoras CD4+CD25+FOXP3+, lo que podría reflejar una respuesta inmunológica antiinflamatoria compensatoria. Finalmente, observamos niveles elevados de marcadores solubles de neuroinflamación, como sTREM2 e IL-17ª”, aseguró Errasti.
Utilizando técnicas de aprendizaje automático, los especialistas identificaron un panel de biomarcadores que pueden discriminar entre pacientes con depresión y controles sanos con una precisión de clasificación del 83,8%. La mayoría de los marcadores que discriminan a ambos grupos están relacionados con la activación de células inmunes. “Fue un hallazgo sorprendente para nosotros ya que no esperamos niveles tan elevados de precisión para la clasificación de esos pacientes y que los marcadores que más discriminan entre estos grupos sean los marcadores de inmunidad celulares y no tanto los humorales. Otro hallazgo sorprendente fue la identificación de tres subgrupos inmunológicos distintos entre los pacientes con depresión mediante un análisis de clústeres. Futuros estudios longitudinales permitirán saber si estos son distintos grupos de depresiones inflamatorias o estadios de una misma enfermedad. Esto podría tener importantes implicaciones para la personalización de los tratamientos inmunológicos en pacientes depresivos”, se esperanzó Daray.
En el futuro, la medición de estos marcadores en sangre podría complementar las evaluaciones clínicas para el diagnóstico de la depresión. Además, la identificación de subtipos de depresión inflamatoria abre la puerta a la aplicación terapéutica con fármacos dirigidos a bloquear estos targets inmunológicos, lo cual podría modificar el curso de la enfermedad. “Actualmente, se están llevando a cabo numerosos estudios con fármacos que modifican la respuesta inflamatoria y que podrían tener un efecto antidepresivo. Es probable que, como resultado de estos estudios, en los próximos años tengamos nuevas herramientas terapéuticas para tratar la depresión”, concluye el científico.
Referencia bibliográfica
*Daray, FM, Grendas, LN, Arena, Á.R. et al. Descifrando la firma inflamatoria del episodio depresivo mayor: perspectivas a partir de la inmunofenotipificación periférica en estado activo y en remisión, un estudio de casos y controles. Transl Psychiatry 14 , 254 (2024).
DOI: https://doi.org/10.1038/s41398-024-02902-2