Además del eritema infeccioso (5º enfermedad), la infección aguda por parvovirus B19 humano puede asociarse con exantemas cutáneos purpúricos o petequiales. Estos exantemas hemorrágicos asociados a parvovirus parecen ser poco frecuentes, y los informes publicados han descripto sólo casos aislados o esporádicos. La mayoría de los reportes de casos hacen hincapié en la distribución focal distintiva ("guantes y medias”, "acropetequial", etc.) de estas erupciones atípicas, y sólo unos pocos informes han descrito exantemas petequiales generalizados asociados con parvovirus. Los autores no hallaron ninguna descripción de exantemas petequiales asociados a brotes de parvovirus en la literatura médica de habla inglesa.
Durante un reciente brote de 5º enfermedad en una comunidad de Estados Unidos, los autores obtuvieron confirmación serológica de infección aguda por parvovirus en un niño de 13 años de edad que presentaba fiebre, exantema petequial generalizado y neutropenia (caso índice). Después de confirmar infección por parvovirus en un segundo niño con enfermedad similar, se instituyó un plan de hallazgo de casos prospectivo en la red de consultorios pediátricos de Wisconsin, para evaluar sistemáticamente enfermedades con exantema petequial y evidenciar infección por parvovirus. Los objetivos de los autores fueron, en primer lugar, determinar si casos adicionales de exantema petequial asociados a parvovirus podrían estar ocurriendo durante un brote de 5º enfermedad, y en segundo lugar, describir más precisamente el espectro de características clínicas y de laboratorio de esta enfermedad reportada con poca frecuencia.
Métodos
A principios de marzo de 2007, los autores enviaron una breve descripción vía e-mail del caso índice a los 32 consultorios de pediatría general que conforman una red de proveedores médicos afiliados con la Universidad de Wisconsin, en el centro sur de Wisconsin, EEUU. Para fomentar la búsqueda de casos, a los pediatras se los alertó sobre la posible relación entre exantema petequial e infección por parvovirus B19, se les solicitó detectar cualquier caso sospechoso (definido como exantema petequial de origen desconocido en un niño), y se les informó sobre los procedimientos para evaluación serológica y virológica de la infección por parvovirus. Durante el resto del invierno y primavera, la red de pediatras recibió vía mail actualizaciones sobre investigación de brotes y se les alentó a obtener muestras para parvovirus en los casos sospechosos.
Se definió caso confirmado de parvovirus asociado con exantema petequial ante la presencia de un rash petequial sin explicación clara en un niño con evidencia de infección aguda por parvovirus B19 por laboratorio, o, ante la ausencia de pruebas serológicas, con una vinculación temporal con una enfermedad compatible con eritema infeccioso (enrojecimiento transitorio en mejillas seguido de exantema reticular en las extremidades). Se consideraron como pruebas de laboratorio confirmatorias de infección por parvovirus aguda cualquiera de las siguientes: (1) anticuerpos inmunoglobulina M (IgM) específicos para parvovirus en muestra de suero del periodo agudo o de convalescencia; (2) seroconversión a anticuerpos inmunoglobulina G (IgG) específicos en muestras pareadas; o (3) reacción en cadena de la polimerasa (PCR) positiva.
Las pruebas serológicas para anticuerpos IgM e IgG específicos de parvovirus B19 se realizaron en dos laboratorios de referencia que proveen habitualmente servicios para el sistema de Salud. El Laboratorio Estatal de Higiene de Wisconsin (Madison, WI) utilizó inmunofluorescencia indirecta, y el Laboratorio ARUP (Salt Lake City, UT) utilizó ELISA. La evaluación del ADN para el parvovirus B19 en suero se realizó mediante PCR utilizando 2 primers dirigidos al gen VP1.
Para ubicar a los casos confirmados en un contexto epidemiológico, se utilizaron los datos administrativos de los 2 laboratorios de referencia para calcular tanto el número de pruebas de anticuerpos IgM para parvovirus B19 ordenados por los proveedores de salud, como el número de pruebas que dieron positivas durante cada trimestre del año del brote (2007) y de los 3 años anteriores (2004 -2006).
Los datos clínicos y pruebas de laboratorio de todos los casos confirmados fueron obtenidos por revisión retrospectiva de las historias clínicas y por entrevistas con el personal médico y con familiares de los pacientes. Se obtuvo consentimiento escrito para la participación en el estudio de las familias de todos los pacientes estudiados.
Resultados
La red de pediatras informó 17 casos sospechosos de exantema petequial inicialmente inexplicable en niños del área de Madison entre febrero y Noviembre de 2007. Un total de 13 casos finalmente fueron confirmados por pruebas de laboratorio o evidencia clínica de infección aguda por parvovirus. La mayoría de los casos confirmados habían comenzado con el exantema entre febrero y abril (10 casos), con un pico en marzo (6 casos). Los casos confirmados coincidieron con un brusco aumento en el número de infecciones por parvovirus confirmadas por serología entre pacientes de todas las edades durante los 3 primeros trimestres del 2007. No hubo diferencias en el tiempo de los casos confirmados y los 4 casos sospechosos que no fueron confirmados.
La edad media de los pacientes fue de 7 años (rango: 3-16 años). Los pacientes vivían en una variedad de zonas urbanas, suburbanas y rurales en y alrededor del Condado de Dane, Wisconsin. Sólo 2 pacientes, hermanas de 3 y 6 años de edad, tenían en común el contacto con un conviviente o la exposición en la escuela. Todos, excepto 1 paciente, recibieron atención médica habitual en el sistema de salud. La mayoría de los pacientes (9 [69%] de 13) fueron evaluados inicialmente en un consultorio de atención primaria, y el resto en salas de emergencias locales o centros de atención de urgencias.
En la mayoría de los casos, los motivos de consulta fueron la fiebre y las petequias. Se reportó fiebre en 11 (85%) de 13 casos, y la temperatura corporal se midió objetivamente en 8 de estos 11 casos con valores máximos registrados desde 38.6º hasta 40°C. La fiebre fue breve, con duración de 1 a 3 días, y su aparición precedió o simplemente coincidió con el descubrimiento del exantema petequial. Los síntomas asociados fueron frecuentes e incluyeron odinofagia, cefaleas y astenia. Dos pacientes caso refirieron presentar un exantema pruriginoso.
En el examen físico, la mayoría de los pacientes caso presentaba buen estado general, pero 4 pacientes parecían leve o moderadamente enfermos. Las petequias fueron descritas como pequeñas (1-2 mm), planas, de color rojo o púrpura a menudo presentes en grandes cantidades (descriptas por ejemplo, como "cientas" o "demasiadas para contar ") y que no se blanqueaban con la presión. Las petequias fueron generalizadas en todos los casos y acentuadas a nivel local en 7 (54%) de 13 casos.
Hallazgos físicos adicionales incluyeron otras anomalías de la piel en 5 pacientes caso: 3 tenían lesiones solitarias, planas, equimóticas en mentón; 1 tenía pápulas pequeñas y rosadas en la espalda; y 1 tenía pápulas transitorias rosadas en extremidades distales, palmas y plantas que precedieron al exantema petequial generalizado. Ningún caso presentó púrpura palpable. Seis pacientes caso tuvieron al menos 1 signo intra-oral: 3 tenían eritema de la mucosa, 2 petequias en paladar, 1 úlceras, y 1 pápulas en lengua.
Estuvieron disponibles los hemogramas completos de 12 pacientes confirmados como casos. Se halló leucopenia (< 5000 glóbulos blancos/mm3) en10 (83%) de los 12 pacientes. Dos pacientes tenían neutropenia aislada (< 1500 neutrófilos/mm3), 5 linfopenia aislada (< 1500 linfocitos /mm3), y 5 ambas.
Cuatro pacientes presentaron trombocitopenia (< 150000 plaquetas/mm3), pero sólo 1 paciente tenía un recuento < 100000/mm3 (34000/mm3). Se observó una concentración de hemoglobina límite o baja (rango: 10.9 -11.4 g/dl) en 3 pacientes. El recuento de reticulocitos se midió en un sólo paciente y fue bajo (0.2%). Los cultivos de fauces fueron negativos para Streptococcus β-hemolítico del grupo A (SBHGA) en 4 pacientes, y el test rápido de antígenos fue positivo para SBHGA en 1 paciente (con posterior confirmación serológica de Parovirus).
La infección aguda por parvovirus se confirmó por laboratorio en 12 de 13 casos. Las muestras séricas del periodo agudo estuvieron disponibles en 11 casos confirmados por laboratorio, y 3 de estos casos presentaron anticuerpos IgM negativos para parvovirus en el periodo agudo. En 2 de estos casos con IgM negativa, las muestras de suero de fase aguda también se testearon con PCR y fueron positivas en ambos casos. En general, el ADN del parvovirus se detectó en los 7 casos confirmados y analizados por PCR. El único caso que no fue confirmado por laboratorio por falta de muestra de suero, sin embargo, fue considerado clínicamente confirmado debido al desarrollo de eritema infeccioso clásico luego de la resolución del exantema petequial.
Seis de los 13 niños con casos confirmados fueron hospitalizados. Los diagnósticos iniciales considerados para estos pacientes fueron bacteriemia, infección por SBHGA, ehrlichiosis, pancitopenia, leucemia y enfermedad viral. Las internaciones fueron cortas (rango: 2-3 días). Se obtuvieron hemocultivos de todos los pacientes hospitalizados. Uno de los pacientes fue sometido a biopsia de médula ósea para evaluar la neutropenia y trombocitopenia. Dos pacientes caso desarrollaron eritema infeccioso después de que resolvió el exantema petequial; en cada caso, esta segunda erupción se desarrolló 2 a 3 semanas después de la aparición del rash petequial.
Discusión
En esta investigación, el parvovirus demostró ser una causa común de exantema petequial durante un brote de 5º enfermedad. Basándose sólo en vigilancia pasiva, los autores fueron capaces de identificar y confirmar 13 casos entre niños y adolescentes de un sistema de salud único. Esto es sorprendente debido a que reportes de habla inglesa previos acerca de exantemas petequiales asociados a parvovirus describieron sólo casos aislados o esporádicos en bajo número.
El exantema petequial asociado a parvovirus puede ser más frecuente de lo que se aprecia frecuentemente. Las enfermedades que se caracterizan por fiebre y exantema petequial son en sí mismas poco raras en niños, y pueden ser causadas por una gran variedad de agentes (virus, bacterias, rickettsias). Tales enfermedades no son rutinariamente evaluadas para infección aguda por parvovirus y, por lo general, se atribuyen a agentes inespecíficos (presumiblemente virales). En el pasado, las erupciones petequiales o purpúricas pueden haber pasado desapercibidas durante las investigaciones de grandes brotes de eritema infeccioso reportadas de 1920 a 1940, y es notable que sólo 2 informes de brotes desde 1950 describieran casos excepcionales de exantema hemorrágico en medio de cientos de casos típicos de eritema infeccioso.
Incluso con el advenimiento de los métodos serológicos y virológicos directos para la detección de parvovirus, aún es posible que los casos de exantema hemorrágico por parvovirus se estén obviando debido a que reportes previos hicieron hincapié en el carácter distintivo focal de estas erupciones. Los exantemas petequiales en algunos de los pacientes de este estudio tuvieron acentuación focal (extremidades distales, ingle o axilas), pero las petequias estaban ampliamente distribuidas en todos los casos y, en este aspecto, se parecían más a las erupciones generalizadas descriptas en algunos reportes de casos.
En base a las características clínicas de estos casos, parecería que el exantema petequial asociado a parvovirus está estrechamente vinculado a la fase de viremia de la infección. Los pacientes caso presentaron típicamente fiebre, síntomas sistémicos, leucopenia (y ocasionalmente trombocitopenia), y ADN de parvovirus detectable en sangre, y las pruebas serológicas de fase aguda indicaron que la respuesta de anticuerpos específicos o bien aún no se había manifestado (IgM negativa) o estaba en desarrollo (IgM positiva/IgG negativa). A excepción de la erupción petequial en sí, estas características clínicas imitan la fase de viremia descripta en infecciones experimentales por parvovirus humano, en el punto (días 9 y 10 posteriores a la inoculación) en el cuál el recuento de plaquetas y leucocitos llegan a su nadir y los anticuerpos específicos IgM comienzan a aparecer.
Los autores especulan que la patogénesis del exantema petequial asociado a parvovirus es similar al síndrome papular-purpúrico en guantes y medias, en el que los antígenos del parvovirus pueden ser detectados directamente en la paredes de los vasos dérmicos, así como en las células de glándulas sudoríparas y conductos y en células epidérmicas. El antígeno P eritrocitario, el receptor en la célula progenitora eritrocitaria asociado con la patogénesis de las manifestaciones hematológicas de la infección por parvovirus, está también presente en otras líneas celulares, incluyendo miocitos cardíacos fetales y células endoteliales, y puede ser responsable de las manifestaciones cutáneas.
La presencia de una erupción petequial en la fase aguda de la infección, cuando los pacientes tienen viremia, podría ser explicada por la unión del virus al antígeno P en las células del endotelio capilar, causando su disrupción y la extravasación de eritrocitos en los tejidos dérmicos. Las células endoteliales también expresan la integrina α5β1, que es un receptor de superficie celular necesario para la infección por parvovirus B19.
El exantema petequial agudo y la enfermedad asociada en los casos de los autores tuvieron poco en común clínicamente con el eritema infeccioso. Se cree que el eritema infeccioso es una manifestación postvirémica de la infección por parvovirus que se desarrolla 2 a 3 semanas después de la infección y se explica por depósito de complejos inmunes. Por lo general, para el momento que se desarrolla el eritema infeccioso en el curso de la infección aguda por parvovirus, la fiebre o los síntomas constitucionales han resuelto, el recuento de glóbulos blancos y plaquetas se han normalizado, y los anticuerpos IgG específicos han empezado a ser detectables.
Aunque dos pacientes caso desarrollaron eritema infeccioso, éste ocurrió mucho después de la desaparición del exantema petequial. Esta secuencia (rash petequial seguido por eritema infeccioso) ha sido previamente descripto, y distingue aún más el exantema petequial en estos pacientes del eritema infeccioso.
La principal limitación de este estudio es que los casos fueron detectados por vigilancia pasiva y, en consecuencia, no pudieron ser utilizados para estimar la incidencia del exantema petequial asociado a parvovirus. Aunque los datos administrativos de laboratorio confirmaron que se produjo un brote de infección por parvovirus en la comunidad durante el período de estudio, no ofrecen una base para estimar con precisión el número de niños infectados. Por otra parte, aunque la mayoría de los exantemas petequiales reportados durante el período de estudio resultaron estar asociados a parvovirus, es posible que casos adicionales de exantema petequial no fueran reportados, ya sea porque no fueron evaluados para parvovirus o porque se atribuyeron a alguna otra causa. También es teóricamente posible que la aparición de exantemas petequiales en los casos de los autores refleje alguna variación en la cepa de parvovirus que se encontraba circulando a nivel local durante el brote. Otra limitación de este estudio es que las pruebas de diagnóstico no fueron uniformes en los casos sospechosos, y los resultados de los tests serológicos iniciales de fase aguda pueden haber influido si otros estudios adicionales (PCR o anticuerpos) hubiesen sido ordenados. Por lo tanto, la sensibilidad aparente de la IgM (73%) y de la PCR (100%) para parvovirus en los casos confirmados pudo estar distorsionada por un sesgo de verificación.
Conclusiones
Los resultados de esta investigación durante un brote de 5º enfermedad mostraron que el exantema petequial puede ser una manifestación más común de la infección por parvovirus en los niños que lo sugerido en reportes anteriores de casos aislados. Estos exantemas suelen ser más generalizados que los exantemas petequiales o purpúricos focalizados descriptos en la mayoría de los informes. Las características clínicas asociadas, las anormalidades hematológicas, y los resultados de las pruebas serológicas son consistentes con una enfermedad virémica que es distinta y en ocasiones incluso seguida por un eritema infeccioso.
Comentario: La presencia de fiebre y petequias suele ser frecuente en los pacientes pediátricos, considerándose como agentes predominantes los virus y las bacterias. Según lo descripto en este estudio como así también en la bibliografía, la infección por parvovirus puede desarrollar un cuadro clínico con similares características. Por lo tanto, ante la presencia de exantema petequial generalizado acompañado de alteraciones hematológicas (tales como leucopenia o trombocitopenia), debe considerarse al parvovirus B19 entre los diagnósticos diferenciales, sobre todo si existe el contacto con casos sospechosos de eritema infeccioso.
♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol