Desarrollo

El síndrome de Gardner es una variante de la poliposis adenomatosa familiar (FAP), es una enfermedad autosómica dominante caracterizada por numerosos pólipos adenomatosos en la superficie mucosa intestinal, que tienen un alto potencial de malignidad.  En 1950, el Dr Eldon Gardner estudió miembros de diferentes familias con poliposis adenomatosa familiar (FAP) y observaron la asociación de pólipos intestinales, crecimientos extra-colónicos, osteomas y quistes epidérmicos.

La primera descripción del síndrome fue escrita por Ornstein el 29 de Mayo del 1958, quién estudió los pólipos en 2 niños, uno de ellos con Síndrome de Gardner.  Desde entonces la literatura ha discutido amplios hallazgos incluyendo anormalidades óseas, cáncer de tiroides, complicaciones odonto-maxilares, fibromatosis mesentérica espontánea y tumores desmoides.

Este artículo revisa los aspectos clínicos del síndrome de Gardner. 

1.  Hallazgos clínicos.

Clásicamente, los pacientes con Síndrome de Gardner pueden presentar osteomas de la mandíbula y cráneo, quistes epidérmicos o fibromatosis.

Pueden presentar hallazgos cutáneos como tumores cutáneos o quistes epidérmicos de inclusión (fig 1 y 2),por lo que se necesita un exámen corporal completo.  Los quistes pueden aparecer en cualquier parte, y pueden aparecer antes de los pólipos intestinales.  Estos quistes son generalmente asintomáticos, pero pueden presentar prurito e inflamación y ruptura. Aparecen a cualquier edad, cerca de la pubertad, y son múltiples en el 50-60% de los pacientes.

Fig. 1. Múltiples nódulos quísticos involucrando el cuero cabelludo y frente.

Fig. 2. Nódulos quísticos involucrando el área retroauricular.

Pueden existir varias manifestaciones no cutáneas en ésta patología (tabla 1).  Un hallazgo característico son lesiones oculares múltiples, bilaterales, pigmentadas en el fondo de ojos, también conocida como hipertrofia congénita del epitelio retiniano.

Tabla I.  Hallazgos asociados al síndrome de Gardner.

Hallazgos asociados

Cutáneos.
Tumor de piel
Quiste epidérmico*

No cutáneos.
Hipertrofia congénita del epitelio retiniano (lesiones en el fondo de ojos bilateral, pigmentado)
Tumor desmoide
Poliposis intestinal
Adenocarcinoma colorectal
Carcinomas duodenales alrededor de la ampolla de Vater
Hepatoblastoma
Cáncer papilar/folicular de tiroides
Adenomas adrenales
Quistes generalmente asintomáticos.

En un estudio conducido por Traboulsi y col de 134 miembros de 16 familias con síndrome de Gardner, 90% de éstos pacientes tenían lesiones oculares pigmentadas bilaterales en el fondo de ojo.  Los tumores desmoides que asientan en abdomen, pecho, y extremidades superiores e inferiores, afectan los tejidos que comprometen tendones y ligamentos.  Los tumores desmoides tienen una incidencia del 8.9% en pacientes con poliposis adenomatosa familiar, que generalmente aparecen en la pared abdominal generalmente precedidos por trauma cutáneo.  Pueden ocurrir dentro y fuera de la víscera, se encontró que entre el 12 % y 18% de los pacientes con síndrome de Gardner desarrollan desmoides.

El desarrollo de poliposis intestinal y adenocarcinoma colorrectal son características del síndrome de Gardner. Se relacionan con varias neoplasias, carcinomas duodenales alrededor de la ampolla de Vater, hepatoblastoma, cáncer tiroideo folicular o papilar, y adenomas adrenales.

2-Patogénesis/Genética.

Existe literatura sobre la exploración de correlaciones genotípicas con el fenotipo FAP.  La poliposis adenomatosa familiar, síndrome de Gardner y síndrome de Turcot son diferentes manifestaciones de un desórden autosómico dominante simple causado por la mutación germinal del gen poliposis adenomatosa coli (APC).  Específicamente el gen APC, que codifica para una proteina que tiene 2800 aminoácidos de longitud, está genéticamente relacionada a la banda 5q21.

La pérdida de éste gen de supresión tumoral multifunción, que media la adhesión celular, transducción de señal y activación transcripcional, se piensa que sería el evento más temprano en la formación de adenomas.  La b-Catenin, que se une  a las moléculas de adhesión conocidas como cadherinas, están involucradas en la formación de uniones adherentes del epitelio. 

Sin embargo, no está claro si las mutaciones APC son suficientes para el crecimiento de adenomas colorectales o si son necesarias mutaciones adicionales en otros loci.  En un estudio de 210 pacientes con FAP, Lamlum y col estudiaron las mutaciones y pérdida de alelos en los genes APC, y también buscaron las mutaciones en loci no APC como K-ras, b-catenina, y pérdida de alelos en 1p33-p35 y 1p36.  Los resultados mostraron que las mutaciones b-catenina eran generalmente una alternativa las mutaciones APC, y se encontró que las mutaciones APC eran generalmente suficientes para que los tumores colorectales crecieran casi 1 cm de diámetro. De este estudio se concluyó que las mutaciones en otros loci pueden ocasionar adenomas colorectales tempranos con una ventaja selectiva y que algunos tumores colorectales pueden desarrollarse por una vía que no involucra APC.

Aunque el síndrome de Gardner y FAP tienen el mismo defecto genético, no se entiende porqué algunos pacientes desarrollan un síndrome de Gardner más clásico mientras que otros manifiestan FAP. 

3. Diagnóstico diferencial.

El síndrome de Gardner, FAP, síndrome de Turcot y formas atenuadas de poliposis familiar son los 4 fenotipos principales que están asociados a una mutación en el gen APC.

La evidencia clínica muestra que éstos 4 fenotipos tienen una mutación asociada en el cromosoma 5q21.  Sin embargo, a diferencia de otros fenotipos el síndrome de Gardner se caracteriza por presentar pólipos del colon, osteomas y anormalidades en el epitelio retiniano.  Tanto el síndrome de Gardner como el síndrome de Turcot pueden presentar manifestaciones cutáneas, pero el primero además presenta quistes epidérmicos y el segundo máculas café con leche (tabla 2).

Tabla II.  Diagnóstico diferencial del Síndrome de Gardner.

3.1  Poliposis adenomatosa familiar (FAP).

FAP es una enfermedad autosómica dominante común que generalmente tiene una progresión inevitable al cáncer colorrectal a una edad promedio de 35-40 años.

La caracterización de ésta patología es el desarrollo temprano de cientos o miles de adenomas tubulares en el intestino grueso.  Estos pólipos se pueden detectar por sigmoidoscopía a la edad de 35 años.  Sin embargo, si éstos pólipos no se tratan o no se implementa la cirugía profiláctica, se pueden observar cambios malignos.  La hipertrofia congénita del epitelio retinal es uno de los signos iniciales de éste síndrome y se observa mejor con el exámen con lámpara de hendidura.

Las características asociadas al FAP también incluyen los pólipos del tracto gastrointestinal superior, malignidades extra-colónicas, tumores desmoides.

3.2 Síndrome de Turcot.

El síndrome de Turcot se caracteriza por múltiples pólipos adenomatosos colorectales y tumores en cerebro (glioblastoma multiforme, meduloblastoma).  A diferencia de FAP, generalmente hay menos de 100 pólipos intestinales, y manifestaciones cutáneas como manchas café con leche y carcinomas de células basales.  Aunque se desconoce la causa exacta del síndrome, Hamilton y col estudiaron las anormalidades genéticas en 14 familias.  Ellos encontraron las mutaciones germinales APC en 10 casos y encontraron que el tumor cerebral encontrado en 10 familias fue el meduloblastoma.  El riesgo de meduloblastoma cerebelar en pacientes con FAP es 92 veces mayor que en la población general.

Sin embargo, un estudio mostró que las mutaciones en APC no eran diferentes en sitio o tipo en pacientes con síndrome de Turcot, FAP o síndrome de Gardner. 

3.3 FAP atenuada.

La FAP atenuada se caracteriza por pólipos colónicos en cantidad menores de 100.  Aunque menos comunes, los pacientes pueden presentar hallazgos extracolónicos como pólipos gástricos u osteomas mandibulares.  La parte derecha del colon tiende a involucrarse con mayor frecuencia en los pacientes con FAP atenuada, y generalmente el recto está respetado.

Estos pacientes con FAP atenuado se diagnostican generalmente a una media de 44 años.  La incidencia y frecuencia de FAP atenuado no se conoce exactamente, pero las mutaciones en APC se han identificado en 3 partes del gen: final 50, exon 9 y final distal 30.

3.4 Cáncer colorectal hereditario no poliposis.

Esta es la forma más común de cáncer colorrectal hereditario y se lo denomina síndrome de Lynch.  Aunque no se considera parte de la familia FAP, es digno de mencionar.  En casi el 70% de los casos de síndrome de cáncer colorrectal hereditario no poliposis, se encuentra una mutación en genes MMR ocasionando una inestabilidad microsatélite del ADN del tumor (MSI fenotipo).  Los pacientes afectados por esta enfermedad tienen alto riesgo de presentar carcinomas colorectales y endometriales, pero también carcinomas de estómago, páncreas, intestino delgado, ovario y los pacientes con esta enfermedad se clasifican según los criterios de Amsterdam I o II.

3.4.1 Criterios Amsterdam I

Son los siguientes:

-Tres o más miembros de la familia con diagnóstico confirmado de cáncer colorrectal, uno de los cuáles es familiar de primer grado (padre, hermano) de los otros dos.

-Dos generaciones sucesivas afectadas.

-Uno o más cánceres de colon diagnosticados en menores de 50 años.

-Se ha excluído FAP.

3.4.2 Criterios Amsterdam II:

Son los siguientes:

-Tres o más miembros de la familia afectados con cáncer colorrectal no poliposis hereditario relacionados, uno de los cuáles es familiar de primer grado de los otros dos.

-Dos generaciones afectadas sucesivamente.

-Uno o más cánceres relacionados al cáncer colorrectal no poliposis hereditario diagnosticado en menores de 50 años.

-Se ha excluído FAP.

4. Manejo.

La cirugía es el principal tratamiento, y la intervención temprana es crucial ya que cerca del 65% de los pacientes con síntomas tienen un carcinoma colorrectal al momento del diagnóstico (tabla III). Con el objetivo de disminuir la mortalidad y morbilidad, varios tipos de cirugía tratan de eliminar el riesgo de cáncer colorrectal preservando las funciones anatómicas.

Tabla III. Tratamiento del síndrome de Gardner.
 

Los tipos de cirugía incluyen colectomía total con anastomosis ileorectal, proctocolectomía con anastomosis ileoanal y proctocolectomía con ileostomía.  El procedimiento quirúrgico de elección es la proctocolectomía restauradora con bolsa ileal anastomosis anal con mucosectomía en su intento de librar toda la mucosa colorrectal mientras se evita la necesidad de ostomía.  La ileostomía se utiliza sólo en casos de malignidades recurrentes luego de la ileostomía.
 
El riesgo de carcinoma recurrentte en el recto luego de la ileorectostomía se ha reportado en el 12-32% en 20 años y 45% en 30 años, mientras que el 50% de los pacientes de éste grupo presentó un estadio C de Duke de cáncer al momento de la recurrencia.  Debido a las complicaciones con respecto a la función sexual y función motora de intestino pueden ocurrir con éstos procedimientos, los pacientes deben ser aconsejados y educados apropiadamente al tomar la decisión de la operación.  En pacientes con pólipos rectales luego de una colectomía total, el sulindac y tamoxifeno han mostrado producir regresión de éstos pólipos.  El sulindac, tamoxifeno, o una combinación de éstas 2 terapias se recomiendan para los pólipos desmoides de la pared intestinal o manifestaciones extra-abdominales de la enfermedad.

El calcio oral ha demostrado inhibir la proliferación del epitelio rectal y se piensa que actúa por su habilidad de reducir el turn over celular colorectal.

Las manifestaciones cutáneas asociadas al síndrome de Gardner FAP, y Síndrome de Turcot se tratan acorde a su tipo específico.  Los quistes epidérmicos no infectados pueden responder a inyecciones de triamcinolona, mientras que los infectados pueden requerir incisión y drenaje y antibacterianos anti-estafilococos.  Las máculas café con leche no requieren cuidado médico.  Sin embargo, si las máculas están en relación con otras enfermedades como neurofibromatosis, se requiere un monitoreo de la condición asociada.  El tratamiento del carcinoma de las células basales depende del tamaño, localización, número y tipo de lesiones.
El tratamiento variará acorde a esto y puede incluir extirpación, curetaje y cauterización, cirugía de Mohs, terapia fotodinámica, y crioterapia.

5. Recomendación para el screening.

Aunque no hay recomendaciones específicas para el screening de pacientes con síndrome de Gardner, se deben aplicar las recomendaciones generales de screening para malignidades extra-colónicas, testeo genético, y endoscopia.

Se sugiere que a los 10-12 años, la tiroides debería examinarse anualmente, y cuestionar al paciente a cerca de cualquier síntoma neurológico.  Si existe una historia familiar de  malignidad del CNS, se recomienda periódicamente MRI.  También, la palpación hepática anual, tests de función hepática, ultrasonido abdominal y determinar los niveles de alfa-fetoproteina deberían realizarse durante los primeros 5 años de vida para screening de hepatoblastoma y periódicamente posteriormente hasta la edad de 15 años, si se reciben tests de función hepática anormales debería realizarse la evaluación biliar.  Si existen síntomas asociados deberían buscarse cánceres en otros sitios, o si dichos cánceres han ocurrido en familiares.

Aunque no se realiza escreening de rutina para la evaluación de desmoides, se debería explorar las masas palpables o sus síntomas.  Se recomienda CT abdominal con contraste oral cada 3 años comenzando a la edad de 20-25 años, y se debe prestar especial atención a las glándulas suprarenales, intestino delgado y páncreas.

En un estudio conducido por Giardello y col se testeó el gen APC en 177 pacientes de 125 familias.  Los resultados mostraron que el 83% de éstos pacientes tenían hallazgos clínicos de FAP o estaban en riesgo de padecer la enfermedad.

6. Conclusiones.

El síndrome de Gardner, es una enfermedad autosómica dominante caracterizada por numerosos pólipos adenomatosos en la superficie de la mucosa intestinal, pueden presentar osteomas de la mandíbula y cráneo, quistes epidérmicos, o fibromatosis.  El síndrome de Gardner, que tiene una mutación asociada en el cromosoma 5q21, tiene diagnósticos diferenciales que incluyen FAP, síndrome de Turcot, y formas atenuadas de poliposis familiar.  La cirugía es el principal método efectivo de tratamiento y la intervención temprana es crucial ya que la mayoría de los pacientes con síntomas tienen carcinoma colorrectal al momento del diagnóstico.  Aunque no hay recomendaciones específicas para el screening de pacientes con síndrome de Gardner,  se recomienda un mejor consejo genético y tests genéticos, siguiendo las recomendaciones de screening general para malignidades extra-colónicas, y endoscopía.

¿ Qué aporta éste artículo a la práctica dermatológica?.

El síndrome de Gardner es una variante de la poliposis adenomatosa familiar y presenta numerosos síntomas externos e internos incluyendo los pólipos gastrointestinales, osteomas, tumores y quistes epidérmicos.  Por lo que es altamente recomendable que los médicos realicen un exámen físico completo para determinar las características clínicas de la enfermedad cuándo se la sospeche. 

Es importante que los médicos diferencien el síndrome de Gardner de otros diagnósticos diferenciales como síndrome de Turcot, FAP, y otras formas atenuadas de poliposis familiar.

El síndrome de Gardner tiene característicamente pólipos en colon, osteomas, y también anormalidades del epitelio retiniano que lo distingue de otros.

La cirugía es el método más efectivo en el manejo del síndrome de Gardner, para las malignidades colónicas es de elección la proctocolectomía restauradora con bolsa ileal y anastomosis con mucosectomía, y las manifestaciones cutáneas pueden tratarse con una variedad de escisiones y terapias dependiendo de la localización, tamaño, y número de malignidades.

Actualmente, no hay recomendaciones específicas para el screening del síndrome de Gardner, pero se recomiendan realizar el screening general en busca de malignidades extra-colónicas, consejo genético, y endoscopía.

♦ Comentario y resúmen objetivo: Dra. Geraldina Rodriguez Rivello