Introducción y objetivos

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma más frecuente de demencia y afecta a más de 35 millones de individuos en todo el mundo. El cuadro clínico se caracteriza principalmente por deterioro del funcionamiento neurocognitivo. En general, los pacientes fallecen luego de 3 a 9 años de efectuado el diagnóstico. La incidencia de EA aumenta con la edad y se duplica cada 5 años a partir de los 65 años; no obstante, el cuadro no es una consecuencia obligada del envejecimiento. La lesión predominante observada en pacientes con EA es generada por la acumulación de proteínas mal plegadas, que genera daño oxidativo inflamatorio, que resulta en la afección de las funciones energéticas y sinápticas cerebrales.

A continuación los autores discuten los mecanismos patogénicos relacionados con la EA.

Afección de proteínas en los pacientes con EA

Entre los hallazgos histopatológicos más importantes de la EA se incluyen la presencia de placas cerebrales compuestas por proteína beta amiloide (Abeta), neuritas distróficas neocorticales y haces neurofibrilares en el lóbulo temporal.

Asimismo, se observa pérdida de neuronas y sustancia blanca, angiopatía amiloide, inflamación y daño oxidativo. El Abeta es un péptido de 36 a 43 aminoácidos generado por la proteólisis de la proteína precursora de amiloide mediante reacciones enzimáticas secuenciales. La especie Abeta42 es más dañina pero menos prevalente que la especie Abeta40.

De acuerdo con la hipótesis amiloidea de la EA, el factor desencadenante sería el desequilibrio entre la síntesis y la depuración de Abeta que favorece su acumulación. Los agregados de esta proteína se generan en forma de oligómeros que se unen para formar ensambles intermedios. Asimismo, éste puede organizarse en fibrillas que, a su vez, forman fibras insolubles y placas de amiloide. Las formas más neurotóxicas de Abeta son los oligómeros solubles y los amiloides intermedios. De hecho, la gravedad de la disfunción cognitiva puede correlacionarse con los niveles de oligómeros y no con la cantidad total de Abeta.

En general, la liberación de neurotransmisores contenidos en las vesículas sinápticas se relaciona con el aumento rápido de la secreción de Abeta, cuyos niveles fisiológicos previenen la hiperactividad neuronal. El mantenimiento de estos niveles lo modulan las proteasas específicas como la neprilisina, cuya disminución ocasiona la acumulación de Abeta. En la actualidad se llevan a cabo estudios clínicos sobre el empleo de inhibidores de la gamma secretasa, bloqueantes de la agregación y anticuerpos monoclonales contra diferentes epitopes del Abeta.

Las taupatías son un grupo de enfermedades entre las que se incluye la EA, caracterizadas por la presencia de haces neurofibrilares dentro de las neuronas piramidales. La cantidad de estos haces es un marcador de gravedad y su componente principal es la proteína tau hiperfosforilada. Esta proteína promueve el ensamble y la estabilidad de los microtúbulos y las vesículas. Su hiperfosforilación la torna insoluble y genera la pérdida de afinidad por los microtúbulos y la consiguiente formación de agregados filamentosos. Los agregados intermedios anormales de moléculas de la proteína tau son citotóxicos y afectan el funcionamiento cognitivo.

Si bien se observaron más de 30 mutaciones de la proteína tau en el cromosoma 17 en pacientes con demencia frontotemporal y parkinsonismo, los pacientes con EA no presentan mutaciones de esta proteína. También se verificó una correlación entre el aumento de los niveles de tau en el líquido cefalorraquídeo y el grado de compromiso neurocognitivo. Asimismo, el aumento de los niveles de fosforilación de la proteína tau y el nivel de la proteína en el líquido cefalorraquídeo son predictores de EA en pacientes con deterioro cognitivo leve. Además, la acumulación de Abeta precede la agregación de la proteína tau y el Abeta. Asimismo, la acumulación de ambas se relaciona con el aumento del nivel de estrés oxidativo, la afección del plegamiento proteico en el retículo endoplásmico y de la depuración de proteínas dañadas a nivel proteosómico. La administración de agentes que reviertan estos cambios podría ser de utilidad terapéutica, aunque hasta el momento sólo existen estudios de experimentación al respecto.

Las conexiones sinápticas en la EA

Puede considerarse que la EA es un trastorno principalmente sináptico. Los pacientes con cuadros leves de la enfermedad presentan disminución de la proteína vesicular presináptica sinaptofisina, que se acentúa a medida que avanza la EA y se correlaciona con el nivel de demencia. También se observó una asociación entre la EA y la afección de la potenciación de largo plazo, un proceso indicador de la formación de trazas de memoria que se produce a nivel sináptico. Los trastornos mencionados resultan en la inhibición de moléculas importantes para la formación de trazas de memoria.

Los pacientes con EA también presentan compromiso de la liberación de neurotransmisores presinápticos y de las corrientes glutamatérgicas postsinápticas. Estos trastornos se asocian con la endocitosis de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) y de los receptores del ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propionico. La endocitosis de estos últimos receptores resulta en la disminución duradera de las corrientes luego de la aplicación de estímulos de alta frecuencia.

Depleción de neurotrofinas y neurotransmisores

Durante los últimos estadios de la EA puede observarse la disminución acentuada de los niveles de receptores para neurotrofinas en las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal. En general, estos niveles son elevados; esto es importante si se considera que las neurotrofinas promueven la proliferación, la diferenciación y la supervivencia de las neuronas y la glía e intervienen en procesos relacionados con el aprendizaje, la memoria y la conducta. Según lo informado, la aplicación de factor de crecimiento nervioso puede resultar favorable en pacientes con EA. También se comunicó la disminución de los niveles de factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF [brain-derived neurotrophic factor]) asociado con la presencia de oligómeros de Abeta42. Se sugiere que la administración de BDNF puede ser una opción terapéutica viable para los pacientes con EA.

En estudios experimentales se demostró que el Abeta se une a los receptores nicotínicos y afecta la liberación de acetilcolina y el mantenimiento de la potenciación de largo plazo. Es decir, la EA se asocia con el déficit de las proyecciones colinérgicas, lo que resulta en la afección del procesamiento cognitivo. También se observó la disminución del nivel de receptores muscarínicos. Es importante mencionar que la activación de los receptores nicotínicos y muscarínicos M1 limita la fosforilación de la proteína tau. Si bien los inhibidores de la colinesterasa son de utilidad para el tratamiento de los pacientes con EA, su eficacia disminuye con el tiempo. En la actualidad se investiga el empleo de agonistas y moduladores nicotínicos para el tratamiento de los pacientes con esta enfermedad.

Disfunción mitocondrial

El Abeta inhibe enzimas mitocondriales como la citocromo-c oxidasa, que resulta en la afección del transporte de electrones, la síntesis de ATP, el consumo de oxígeno y el potencial de membrana mitocondrial. Otro objetivo del Abeta es la enzima alcohol deshidrogenasa. También puede observarse aumento del nivel de radicales libres que favorece el estrés oxidativo y la liberación de citocromo-c y daño oxidativo del ADN mitocondrial con acumulación de mutaciones. La oxidación proteica puede resultar en la fragmentación mitocondrial y en la pérdida de sinapsis.

Estrés oxidativo

La liberación de radicales libres desde las mitocondrias genera un elevado nivel de estrés oxidativo en pacientes con EA. Según lo hallado en modelos experimentales de esta enfermedad, los marcadores de daño oxidativo preceden la aparición de cambios histopatológicos. Asimismo, el Abeta es un generador de especies reactivas de oxígeno y de nitrógeno que favorece el daño. El peróxido de hidrogeno mitocondrial difunde hacia el citosol y favorece la formación de radicales que dañan los componentes celulares. A su vez, la peroxidación de lípidos de membrana genera aldehídos tóxicos que afectan las enzimas mitocondriales. También puede observarse oxidación de otras proteínas esenciales y la generación de derivados que favorecen la permeabilidad de la membrana al calcio y la aparición de otros desequilibrios iónicos que afectan el desequilibrio energético celular.

Vía de señalización insulínica

La afección de la señalización insulínica cerebral es importante en casos de EA, ya que modifica la homeostasis energética y sináptica. En coincidencia, los pacientes con intolerancia a la glucosa y diabetes tipo 2 tienen mayor riesgo de evolucionar a esta forma de demencia. Entre los hallazgos informados se incluye la disminución del nivel de receptores para insulina y transportadores de glucosa, aunque no queda claro el mecanismo específico de afectación de la señalización insulínica presente en pacientes con EA. No obstante, se sugiere que la resistencia a la insulina torna vulnerables las neuronas ante la oxidación y otros daños de tipo metabólico, además de afectar la plasticidad sináptica. También se observó una relación entre el nivel elevado de glucemia y el daño hipocampal en pacientes con EA.

Efectos vasculares

Los mecanismos cerebrales de agregación proteica y oxidación observados en pacientes con EA son favorecidos por el daño vascular y la inflamación y contribuyen al deterioro cognitivo. De hecho, hasta un 90% de los pacientes con EA presenta enfermedad cerebrovascular. Se sugiere que, si bien existen casos de demencia vascular pura, la mayoría de los cuadros son mixtos e incluyen características de demencia vascular y EA. Entre los cambios histopatológicos observados en pacientes con EA se encuentra la angiopatía amiloide, los trastornos capilares, el compromiso de la barrera hematoencefálica y los ateromas. Asimismo, los pacientes con EA presentan disminución simétrica del flujo cerebral, que parece relacionarse con la presencia de trastornos energéticos. Otros autores proponen que en los pacientes con EA se ve afectada la depuración de Abeta en regiones perivasculares y de la barrera hematoencefálica. A su vez, el Abeta es citotóxico y afecta las células endoteliales y del músculo liso vascular con el aumento consiguiente del riesgo de hemorragias. Lamentablemente no existen opciones terapéuticas suficientes para resolver los trastornos vasculares presentes en casos de EA.

Inflamación

Los pacientes con EA presentan aumento de la actividad inflamatoria cerebral que inicialmente está destinada a fagocitar y degradar el Abeta; no obstante, la inflamación crónica resulta en la liberación de quimoquinas y citoquinas que dañan el tejido cerebral. La generación de citoquinas, glutamato y óxido nítrico se ve favorecida por la unión del Abeta a receptores microgliales. Además, el Abeta fibrilar y la activación glial estimulan el complemento, cuyos productos de clivaje C1q y C5b-9 se encuentran en los haces y las placas de amiloide. Esto indica la presencia de procesos de opsonización y autólisis. La astroglía también libera reactantes de fase aguda y otros compuestos que agravan el cuadro clínico. Se sugiere que los antiinflamatorios no esteroides disminuyen el riesgo y la progresión de la EA.

Calcio

La afectación de la homeostasis del calcio es habitual en presencia de trastornos neurodegenerativos como la EA, en los que se observa aumento de la concentración de calcio citosólico que estimula la agregación de Abeta y la amiloidogénesis. La presenilina es una proteína que modula el equilibrio del calcio y su mutación genera casos de EA de inicio temprano al afectar la homeostasis de calcio en el retículo endoplásmico. Asimismo, esta mutación aumenta los niveles de Abeta42 con el incremento consiguiente de los depósitos y de la liberación de calcio. La activación glutamatérgica crónica también parece favorecer el daño neuronal en caso de EA, ya que aumenta el nivel de calcio citosólico, aunque la información al respecto es limitada.

El glutamato también activa los canales de calcio dependientes del voltaje. Entre las opciones terapéuticas existentes para los pacientes con EA se encuentra la memantina, un bloqueante de los receptores glutamatérgicos NMDA.

Déficit del transporte axonal

La disminución del transporte de proteínas hacia las sinapsis parece un efecto de la EA. En este transporte interviene la familia de proteínas llamadas kinesinas. Asimismo, la proteína tau mantiene la distancia adecuada entre los microtúbulos. La afectación del transporte genera acumulación axonal de proteína precursora de amiloide, vesículas y kinesinas, depósitos locales de Abeta y neurodegeneración. Si bien es necesario contar con más información al respecto, puede sugerirse que la EA se asocia con disfunción microtubular. En la actualidad se investiga la utilidad terapéutica de los inhibidores de la polimerización de la proteína tau y otros estabilizadores microtubulares.

Afección del reingreso al ciclo celular

Se propuso que la EA se asocia con la modificación de la supresión normal del ciclo celular y con la presencia de marcadores de reingreso aberrante en el mismo ciclo. Esto podría resultar en la replicación completa del ADN, en la generación de neuronas tetraploides y la activación de ciclinas mitóticas en ausencia de mitosis. La EA también puede asociarse con la afección de las proteínas inhibidores de las quinasas dependientes de ciclinas, responsables de la finalización del ciclo celular. Aún no quedan claros los eventos que favorecen el reingreso al ciclo celular en pacientes con EA y si este proceso es patológico o responde a un mecanismo de supervivencia celular.

Metabolismo del colesterol

La afección del metabolismo del colesterol podría relacionarse con la fisiopatología de la EA, aunque la información disponible al respecto es limitada. Se observó asociación entre la disminución del recambio de lípidos de membrana asociada con el aumento del nivel de colesterol esterificado en la membrana celular y la síntesis y agregación de Abeta. Asimismo, el aumento del nivel sérico de colesterol en individuos de mediana edad incrementaría el riesgo de EA, en tanto que el tratamiento con estatinas parece disminuir este riesgo al reducir la cantidad de colesterol libre en la membrana celular, entre otros mecanismos. De todas formas, los beneficios de este tratamiento son discutidos.

Conclusión

Los mecanismos debatidos sirven de base para la elaboración de estrategias farmacológicas eficaces para el tratamiento de los pacientes con EA esporádica. Deben tenerse en cuenta, además, los factores genéticos. La anestesia general parece un factor de riesgo potencial de EA esporádica, ya que favorece la insolubilidad de la proteína tau y la oligomerización del Abeta, entre otros factores. También se propone que el riesgo de demencia disminuye al efectuar actividades de estimulación y entrenamiento cognitivo y favorecer la creación de “reservas cognitivas”. Dado que no existe un mecanismo único que conlleve la aparición de EA, es necesario crear una estrategia terapéutica que incluya mecanismos diferentes con fines preventivos y terapéuticos. Existe la posibilidad de que los mecanismos mencionados sean erróneos o de poca importancia y el desencadenante de la enfermedad sea algún proceso crítico relacionado con el envejecimiento.

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