Introducción

El cáncer pancreático es uno de los cánceres más agresivos y es la cuarta causa de muerte relacionada con cáncer en el mundo [1]. El carcinoma del cuerpo y cola del páncreas se asocia particularmente con un peor pronóstico, aún mayor que el de la cabeza, debido a la falta de síntomas, como la ictericia obstructiva, y la consecuente dificultad para la detección temprana [2,3]. Dado que la resección quirúrgica es el único tratamiento con esperanza curativa, se ha realizado la pancreatectomía extendida incluyendo la resección de los ganglios linfáticos regionales y los nervios del plexo, para obtener suficiente margen quirúrgico libre de cáncer, pero ha mostrado beneficios insignificantes en la sobrevida [4-6].

En el cáncer de la cabeza pancreática, la infiltración de los tejidos adyacentes, tales como la vena porta / vena mesentérica superior, arteria hepática común, arteria mesentérica superior, nervios del plexo, vía biliar y duodeno, ha sido reportada como afectando el resultado postoperatorio [7-10]. No obstante, los órganos adyacentes relevantes y los vasos que nutren al carcinoma en el cuerpo y la cola del páncreas son claramente diferentes de aquellos para la cabeza de la glándula [3,11]. Por lo tanto, sería de particular interés, en el caso del cáncer del cuerpo y cola pancreáticos, conocer la relevancia del compromiso de los vasos esplénicos.

Varios factores pronósticos para el cáncer del páncreas han sido previamente identificados y reportados [12-17]. Shimada y col., reportaron que el compromiso de los ganglios linfáticos y el grado de invasión de las venas mayores comprobado histológicamente, son predictores independientes de la sobrevida a largo plazo, en el cáncer del cuerpo y cola del páncreas. Sin embargo, el impacto independiente de la invasión de la vena esplénica (VE) sobre el pronóstico permanece sin explicación, debido a que la invasión venosa confirmada histológicamente en su estudio incluyó tanto la invasión de la vena porta (VP) como la de la VE [12]. No hay en la actualidad investigaciones detalladas enfocadas en la invasión de la VE  en el carcinoma del cuerpo y cola del páncreas. En la sexta edición de la Clasificación del Carcinoma Pancreático propuesta por la Japan Pancreas Society, la invasión de los vasos esplénicos es considerada como uno de los determinantes del factor “T” [18], mientras que no ha sido tratada de la misma manera en la clasificación de estadios de la Union Internationale Contra le Cancer (UICC) para el cáncer pancreático (quinta y sexta ediciones) [19,20].

En el presente estudio, los autores analizaron a los pacientes que fueron sometidos a una resección curativa para cáncer de cuerpo y cola del páncreas y correlacionaron esos resultados con otros factores clínico-patológicos y pronósticos, para estimar la importancia de la invasión de los vasos esplénicos como un factor pronóstico determinante.

Pacientes y métodos

Características de los pacientes

Hubo 591 casos quirúrgicos de carcinoma ductal invasor del páncreas en el Departamento de Cirugía II, Universidad de Nagoya, entre octubre de 1981 y diciembre de 2008. De ellos, 128 pacientes tuvieron el cáncer localizado principalmente en el cuerpo y cola del páncreas. El propósito más importante de este estudio fue la relevancia pronóstica de la invasión de los vasos esplénicos. Se seleccionaron estrictamente 51 pacientes que fueron sometidos a pancreatectomía distal por cáncer de cuerpo y cola del páncreas, excluyéndose los casos que fueron no resecables, aquellos con metástasis a distancia o siembra peritoneal o aquellos que requirieron cirugía extendida debido a invasión de la vena porta, arteria hepática común, tronco celíaco o arteria mesentérica superior. Este estudio incluyó 34 hombres y 17 mujeres, con una edad media de 62,7 años (rango 38-79 años). Todos los pacientes fueron seguidos por un período promedio de 17,1 meses o hasta su fallecimiento. La principal ubicación del tumor fue el cuerpo del páncreas en 37 casos y la cola en 14 casos. La pancreatectomía distal con esplenectomía, con ligadura y disección a nivel de la raíz de la AE fue realizada como una resección radical (D2) para todos los casos. Aproximadamente 2, 5, 20 y 24 casos fueron estadificados usando la clasificación de la UICC para el cáncer pancreático (6º ed.) [20], en estadios 1A, 1B, 2A y 2B, respectivamente, y todos los pacientes fueron considerados como candidatos para una cirugía curativa (Tabla 1). En este estudio, el compromiso de los vasos esplénicos fue definido como positivo, cuando los patólogos confirmaron mediante el examen microscópico de la pieza quirúrgica, que las células tumorales invadían directamente la adventicia o más allá de los vasos esplénicos. Los patólogos examinaron rutinariamente la relación posicional del tumor y de los vasos esplénicos. Además, se les solicitó que reafirmaran los hallazgos anatomopatológicos, en todos los casos, para el presente estudio. Los autores examinaron las correlaciones entre el pronóstico y varios parámetros clínico-patológicos, con especial énfasis en la invasión de los vasos esplénicos.

TABLA 1: Características demográficas y clínicas de 51 pacientes

Análisis estadístico

Para poder analizar la correlación entre la invasión de la arteria esplénica y los parámetros clínico-patológicos, las diferencias en los datos numéricos entre los 2 grupos fueron examinadas utilizando la prueba de X². Las tasas de sobrevida global fueron estimadas utilizando el método de Kaplan-Meyer y las diferencias en las curvas de sobrevida fueron analizadas empleando una prueba de log-rank. Se efectuó un análisis multivariado utilizando un modelo de regresión de Cox, incluyendo variables que tenían un valor de P  < 0,05 obtenido con la prueba de log-rank, como covariables del modelo final.

El análisis estadístico fue realizado utilizando el programa SPSS Statistics 17.0 (SPSS, Inc, IL). La presencia de una diferencia estadísticamente significativa fue denotada por una P < 0,05.

Resultados

No hubo muertes postoperatorias entre los 51 pacientes. Globalmente, las tasas de sobrevida a 1, 3 y 5 años fueron del 57,2%, 12.4% y 6,2%, respectivamente.

La invasión patológica de la AE fue confirmada en 17 (33,3%) casos. El tiempo medio de sobrevida (TMS) de los 17 casos con invasión de la AE y de los otros 34 casos fue de 5,6 y 14,0 meses, respectivamente. El pronóstico de los pacientes con invasión de la AE fue significativamente inferior al de aquellos sin invasión (P  < 0,0067; Fig. 1). En contraste, la invasión patológica de la VE fue confirmada en 24 (47,1%) casos, pero esto no afectó significativamente el pronóstico (P = 0,3626; Fig. 2). Adicionalmente, los pacientes que fueron definidos anatomopatológicamente como “ve3”, que significa VE estrechada debido a severa invasión tumoral, no tuvieron un peor pronóstico.

FIGURA 1: Comparación de las curvas de sobrevida de los pacientes con y sin invasión de la arteria esplénica.

FIGURA 2: Comparación de las curvas de sobrevida de los pacientes con y sin invasión de la vena esplénica.

Seguidamente, los autores investigaron las correlaciones entre la invasión de la AE y otros parámetros clínico-patológicos, tales como el tamaño del tumor, ubicación, diferenciación, infiltración serosa anterior, invasión retroperitoneal, invasión de la VE, invasión perineural, metástasis ganglionar linfática, invasión de vasos linfáticos, citología del líquido de lavado peritoneal, infiltración de los márgenes de resección y estadio anatomopatológico (UICC, 6º ed.). Como resultado de ello, la invasión de la AE se correlacionó significativamente con el tamaño tumoral > 2 cm, infiltración serosa anterior, invasión perineural e invasión de la VE (P = 0,0440, P = 0,0406, P = 0,0406 y P = 0,0173, respectivamente; Tabla 2).

TABLA 2: Correlación entre la invasión de la arteria esplénica y parámetros clínico-patológicos en 51 pacientes

En el análisis univariado, la invasión de la AE (P = 0,0005), las metástasis en los ganglios linfáticos (P = 0,0153) y la infiltración serosa anterior (P = 0,0077), fueron identificadas como factores pronósticos adversos estadísticamente significativos (Tabla 3). El análisis multivariado con un modelo de regresión paso a paso, identificó sólo a la invasión de la AE como un factor independiente de pronóstico para la sobrevida (odds ratio: 2,611, P  = 0,0196; Tabla 4).

TABLA 3: Análisis univariado de 51 pacientes

* Estadísticamente significativo

TABLA 4: Análisis multivariado de 51 pacientes

* Estadísticamente significativo 

En el cáncer de la cabeza del páncreas, es bien conocido que la invasión vascular más frecuente y clínicamente relevante es la del sistema porta / mesentérica superior [6,21]. Por lo tanto, los autores condujeron una investigación comparativa de los casos con invasión de AE o VE mencionados anteriormente, con 160 casos resecados de cáncer de cabeza pancreática con invasión de vena porta / vena mesentérica superior (VP / VMS).

Los pacientes con invasión de AE tuvieron un pronóstico igualmente pobre como el de los pacientes con invasión de VP / VMS (P = 0,9424). En contraste, 12 casos con invasión sólo de la VE, tuvieron un pronóstico significativamente mejor que el de los pacientes con invasión de la AE y de la VP / VMS (P = 0,0295 y P = 0,0256, respectivamente; Fig. 3)

FIGURA 3: Comparación de las curvas de sobrevida de los pacientes con invasión de la arteria esplénica, de la vena esplénica solamente y del eje porta/mesentérica superior.

Discusión

El páncreas se localiza adyacente a varios vasos y órganos importantes y el pronóstico pobre del cáncer que se origina en el páncreas es atribuido a la invasión vertical de esas estructuras, la que ocurre relativamente temprano durante el proceso de crecimiento tumoral [3,7,22], aunque algunos casos se presentan primariamente con una diseminación horizontal intraductal [23]. En ellos, tanto la AE como la VE son vulnerables al primer paso del desarrollo tumoral extrapancreático en el cáncer del cuerpo y cola, porque la AE progresa a lo largo del borde superior del páncreas y la VE pasa adyacente al lado dorsal de la glándula [2,3,24]. En varias enfermedades malignas, la invasión vascular es reconocida como un factor adverso para el pronóstico [25-28], y lo mismo puede decirse del cáncer pancreático.

Las características del cáncer pancreático incluyen etapas intrincadas de desarrollo, dado que se localiza cercanamente al tronco celíaco, arteria mesentérica superior y nervios del plexo circundante. Cuando el tumor se localiza principalmente en la cabeza del páncreas, frecuentemente ocurre invasión vascular en el eje VP / VMS. Al mismo tiempo, el tumor se desarrolla a través de los nervios del plexo que rodea la cabeza del páncreas hacia el plexo nervioso mesentérico superior [7,8]. Inversamente, cuando el tumor se ubica en el cuerpo y cola del páncreas, generalmente infiltra el sistema arterial celíaco [24-29]. Por lo tanto, es difícil clasificar uniformemente las etapas de progresión en el cáncer pancreático, porque la manera en que se desarrolla varía considerablemente, dependiendo de lo localización del tumor.

Los resultados de este trabajo muestran que los casos con invasión de la AE tuvieron un pronóstico considerablemente peor que aquellos sin invasión. Dado que los autores no encontraron patrones definidos entre la recidiva postoperatoria y la invasión de la AE, queda aún por determinar cuál es el mecanismo por el que la invasión de la AE participa en la progresión del cáncer pancreático. No obstante, existe un fuerte indicio de que la invasión de la AE es un factor pronóstico crucial en el carcinoma del cuerpo y cola del páncreas, basada en los resultados del análisis multivariado. Interesantemente, la invasión de la VE no fue un factor pronóstico significativo, en contraste con la AE.

Consecuentemente, la invasión de la AE y la invasión de la VE no deberían ser tratadas igualmente en términos de pronóstico y predicción de resultados. Una especulación sobre la razón por la que la invasión de la AE se asocia con un pobre resultado, podría derivar de las consideraciones anatómicas.

Dado que la AE está a pocos milímetros por fuera de la glándula en gran parte de su trayecto, su compromiso implica que el tumor se ha diseminado por fuera del páncreas, mientras que la VE está siempre a un mismo nivel con la glándula.

Además, dado que es conocido que el cáncer pancreático metastatiza siguiendo el flujo axonal, la densa red de nervios que rodea a la AE podría facilitar la progresión tumoral corriente arriba al plexo celíaco, llevando a un pronóstico adverso. Hirano y col., reportaron un resultado notable de la pancreatectomía distal con resección en bloque del eje celíaco, para el cáncer avanzado localmente del cuerpo del páncreas, con fundamento en que el cáncer del cuerpo pancreático es más probable que invada el sistema arterial celíaco y el plexo nervioso circundante [29]. Existe la posibilidad de que su procedimiento contribuyera a la mejoría en el resultado, mediante la erradicación de esta vía metastásica.

En la actual clasificación del cáncer pancreático de la UICC (6º ed., 2002), el factor “T” es clasificado dentro de las siguientes categorías: T1, tumor limitado al páncreas (< 2 cm en su dimensión mayor); T2, tumor limitado al páncreas (>2 cm en su dimensión mayor); T3, tumor que se extiende más allá del páncreas; T4, tumor que se extiende directamente dentro del eje celíaco o la arteria mesentérica superior [20]. Aunque este es un método simple y conveniente, existe el temor de que puedan ocurrir diferencias considerables en el pronóstico en pacientes que entran en la misma categoría de T3, porque “T3” incluye un amplio rango de circunstancias. Los presentes resultados muestran que la invasión de la AE tuvo un gran peso en el pronóstico en comparación con otros factores que indicaban el desarrollo del cáncer más allá del páncreas, tales como la infiltración serosa anterior, la invasión retroperitoneal y la invasión de la VE. Además, en pacientes con cáncer de la cabeza del páncreas, la invasión de la vena porta y la invasión perineural tienen un impacto mucho mayor sobre el pronóstico que el de la invasión de la vía biliar o del duodeno. En contraste, la 6º edición de la Clasificación del Carcinoma Pancreático propuesta por la Sociedad Japonesa de Páncreas (2009) estipula “T3” y “T4” con gran detalle, con T3 denotando tumores que se extienden directamente dentro del conducto biliar, duodeno o tejidos peripancreáticos, mientras que T4 puntualiza a los tumores que se extienden directamente dentro de los grandes vasos adyacentes (VP / VMS, arteria mesentérica superior, arteria hepática común, tronco celíaco, AE y VE), plexos nerviosos, estómago, colon o bazo [18]. De los resultados de este trabajo surge como razonable considerar que la invasión de la AE en el cáncer de cuerpo y cola del páncreas debería ser tratada de igual manera que la invasión de la VP en el cáncer de la cabeza pancreática. Sin embargo, puede ser apropiado excluir la invasión de la VE debido a su insignificante correlación con el pronóstico. Serán necesarias consideraciones adicionales sobre el método de determinación del factor “T” que es específico y apropiado para la situación actual.

Conclusión

Los resultados presentados en este trabajo indican que la invasión de la AE, pero no la de la VE, es un factor pronóstico crucial en el carcinoma del cuerpo y cola del páncreas. Una terapia multimodal agresiva debería ser brindada a los pacientes con carcinoma del cuerpo y cola del páncreas con invasión anatomopatológica de la AE, para mejorar su pronóstico adverso.

♦ Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi

Bibliografía

1. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, 2007. CA Cancer J Clin. 2007;57:43–66.
2. Watanabe I, Sasaki S, Konishi M, et al. Onset symptoms and tumor locations as prognostic factors of pancreatic cancer. Pancreas. 2004;28:160–165.
3. Brennan MF, Moccia RD, Klimstra D. Management of adenocarcinoma of the body and tail of the pancreas. Ann Surg. 1996;223:506–512.
4. Shoup M, Conlon KC, Klimstra D, et al. Is extended resection for adenocarcinoma of the body or tail of the pancreas justified? J Gastrointest Surg. 2003;7:946 –952.
5. Nakao A, Takeda S, Sakai M,  et al. Extended radical resection versus standard resection for pancreatic cancer: the rationale for extended radical resection. Pancreas. 2004;28:289 –292.
6. Reddy SK, Tyler DS, Pappas TN, et al. Extended resection for pancreatic adenocarcinoma. Oncologist. 2007;12:654 – 663.
7. Nakao A, Fujii T, Sugimoto H, et al. Oncological problems in pancreatic cancer surgery. World J Gastroenterol. 2006;12:4466 – 4472.
8. Nakao A, Harada A, Nonami T, et al. Clinical significance of carcinoma invasion of the extrapancreatic nerve plexus in pancreatic cancer. Pancreas. 1996;12:357–361.
9. Zacharias T, Jaeck D, Oussoultzoglou E,  et al. Impact of lymph node involvement on long-term survival after R0 pancreaticoduodenectomy for ductal adenocarcinoma of the pancreas. J Gastrointest Surg. 2007;11:350– 356
10. Moon HJ, An JY, Heo JS, et al. Predicting survival after surgical resection for pancreatic ductal adenocarcinoma. Pancreas. 2006;32:37– 43.
11. Nakao A, Harada A, Nonami T, et al. Lymph node metastasis in carcinoma of the body and tail of the pancreas. Br J Surg. 1997;84:1090–1092.
12. Shimada K, Sakamoto Y, Sano T, et  al. Prognostic factors after distal pancreatectomy with extended lymphadenectomy for invasive pancreatic adenocarcinoma of the body and tail. Surgery. 2006;139:288–295.
13. Yamada S, Nakao A, Fujii T, et al. Pancreatic cancer with paraaortic lymph node metastasis: a contraindication for radical surgery? Pancreas. 2009;38: 13–17.
14. Lim JE, Chien MW, Earle CC. Prognostic factors following curative resection for pancreatic adenocarcinoma, a population-based, linked database analysis of 396 patients. Ann Surg. 2003;237:74–85.
15. Yamada S, Takeda S, Fujii T, et al. Clinical implications of peritoneal cytology in potentially resectable pancreatic cancer: positive peritoneal cytology may not confer an adverse prognosis. Ann Surg. 2007;246:254 –258.
16. Riediger H, Keck T, Wellner U, et al. The lymph node ratio is the strongest prognostic factor after resection of pancreatic cancer. J Gastrointest Surg. 2009;13:1337–1344.
17. Sakai M, Nakao A, Kaneko T, et al. Para-aortic lymph node metastasis in carcinoma of the head of the pancreas. Surgery. 2005;137:606 – 611.
18. Japan Pancreatic Society. Classification of Pancreatic Carcinoma. 6th ed. Tokyo, Japan: Kanehara; 2009.
19. International Union Against Cancer. TNM Classification of Malignant Tumours. 5th ed. New York, NY: Wiley-Liss; 1997.
20. International Union Against Cancer. TNM Classification of Malignant Tumours. 6th ed. New York, NY: Wiley-Liss; 2002.
21. Carre`re N, Sauvanet A, Goere D, et al. Pancreaticoduodenectomy with mesentericoportal vein resection for adenocarcinoma of the pancreatic head. World J Surg. 2006;30:1526 –1535.
22. Schäfer M, Müllhaupt B, Clavien PA. Evidence-based pancreatic head resection for pancreatic cancer and chronic pancreatitis. Ann Surg. 2002;236:137– 148.
23. Nakao A, Ichihara T, Nonami T, et al. Clinicohistopathologic and immunohistochemical studies of intrapancreatic development of carcinoma of the head of the pancreas. Ann Surg. 1989;209:181–187.
24. Fabre JM, Houry S, Manderscheid JC, et al. Surgery for left-sided pancreatic cancer. Br J Surg. 1996;83:1065–1070.
25. Courtney ED, West NJ, Kaur C, et al. Extramural vascular invasion is an adverse prognostic indicator of survival in patients with colorectal cancer. Colorectal Dis. 2009;11:150 –156.
26. Pandey D, Lee KH, Wai CT, et al. Long term outcome and prognostic factors for large hepatocellular carcinoma (10 cm or more) after surgical resection. Ann Surg Oncol. 2007;14:2817–2823.
27. Falvo L, Catania A, D’Andrea V, et al. Prognostic importance of histologic vascular invasion in papillary thyroid carcinoma. Ann Surg. 2005;241:640–646.
28. Kooby DA, Suriawinata A, Klimstra DS, et al. Biologic predictors of survival in node-negative gastric cancer. Ann Surg. 2003;237:828 –837.
29. Hirano S, Kondo S, Hara T, et al. Distal pancreatectomy with en bloc celiac axis resection for locally advanced pancreatic body cancer: long-term results. Ann Surg. 2007;246:46–51.