Introducción y objetivos
Se estima que la prevalencia anual de trastorno depresivo mayor (TDM) es del 5.28%. La entidad es más frecuente en mujeres de 45 a 64 años y puede presentarse en comorbilidad con otros trastornos psiquiátricos como el trastorno de pánico y el abuso de sustancias. Desafortunadamente, dos tercios de los pacientes con TDM que reciben tratamiento antidepresivo no logran alcanzar la remisión del cuadro. Además, hasta el 50% de los individuos no presentan respuesta al tratamiento. Se considera que los pacientes tienen resistencia al tratamiento cuando no responden de manera adecuada ante la administración de al menos un curso adecuado de terapia con dos antidepresivos de clases diferentes. En ausencia de remisión, se observa un aumento del riesgo de recaídas y una afectación del desempeño social y laboral. En estos casos, la enfermedad toma un curso crónico. De acuerdo con lo antedicho, la remisión es un objetivo importante del tratamiento antidepresivo.
De acuerdo con los resultados del estudio Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR-D), la aplicación de estrategias de potenciación del tratamiento con citalopram en ausencia de remisión no se asocia con resultados satisfactorios. Por ejemplo, en pacientes que no habían alcanzado la remisión y recibieron tratamiento complementario con buspirona o bupropion, los índices de remisión fueron del 32.9% y 39%, respectivamente. Asimismo, el empleo complementario de litio o triyodotironina (T3) se vinculó con índices de remisión del 14.5% y 25.7%, respectivamente.
Otras estrategias de potenciación del tratamiento incluyen la administración combinada de antidepresivos como la venlafaxina y la mirtazapina. También se informó la utilidad de la combinación entre el litio y los antidepresivos tricíclicos. El empleo de T3 se fundamenta en su efecto de desensibilización de receptores inhibitorios 5-HT1A y en el aumento del metabolismo cerebral que provoca, entre otros. Los antipsicóticos atípicos también pueden emplearse como estrategia de potenciación ante la falta de respuesta adecuada al tratamiento antidepresivo. Entre las drogas cuyo uso arrojó resultados satisfactorios se incluyen a la risperidona, la quetiapina y la olanzapina.
El aripiprazol es la primera droga aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento complementario de los pacientes con TDM que reciben antidepresivos. El objetivo del presente estudio fue evaluar la información disponible al respecto.
Características del aripiprazol
El mecanismo de acción del aripiprazol involucra el agonismo parcial de los receptores dopaminérgicos D2 y D3 y serotoninérgicos 5-HT1A y el antagonismo de los receptores 5-HT2A. Su efecto de agonismo parcial sobre los receptores dopaminérgicos resultaría beneficioso en caso de depresión ya que se postula que dicha entidad se asocia con una afectación de la liberación de dopamina. La droga sería de utilidad al modificar la interacción entre los sistemas dopaminérgico y serotoninérgico y mejorar el procesamiento de los circuitos de recompensa afectados en los pacientes con depresión.
El agonismo parcial sobre los receptores 5-HT1A se asocia con un efecto ansiolítico y una disminución de la probabilidad de síntomas extrapiramidales. Además, el antagonismo 5-HT2A también disminuiría la probabilidad de síntomas extrapiramidales. Dado que la droga presenta una afinidad insignificante por los receptores colinérgicos muscarínicos y una afinidad moderada por los receptores histaminérgicos H1 y adrenérgicos a 1, la probabilidad de eventos adversos asociados con el bloqueo de dichos recetores es baja.
Empleo de aripiprazol como complemento del tratamiento antidepresivo
El perfil de acción sobre los diferentes receptores mencionados en el apartado anterior se relaciona con la utilidad del aripiprazol como agente adyuvante del tratamiento antidepresivo. Dicho perfil de acción es compartido con otras drogas que también se emplean como adyuvantes, como la buspirona y algunos antipsicóticos atípicos. Además,el aripiprazol potenciaría el efecto de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) al revertir la inhibición del sistema noradrenérgico resultante del agonismo serotoninérgico sobre los receptores 5-HT2A. Asimismo, la droga aumenta la liberación de dopamina en la corteza prefrontal mediante el agonismo parcial de los receptores 5-HT1A. Dicho agonismo parcial sería mediador del efecto antidepresivo del aripiprazol. Por último, los receptores dopaminérgicos D2 y D3 estarían implicados en la neurobiología de la depresión. De acuerdo con lo antedicho, el aripiprazol potenciaría el efecto del tratamiento con antidepresivos.
Eficacia clínica del aripiprazol
Existen diferentes estudios abiertos y análisis retrospectivos cuyos resultados indican que el aripiprazol es eficaz y bien tolerado como potenciador del tratamiento antidepresivo. Además, se llevaron a cabo dos ensayos aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo sobre la eficacia y seguridad del aripiprazol como adyuvante del tratamiento antidepresivo. Los pacientes estaban tratados con escitalopram, fluoxetina, paroxetina de liberación prolongada, sertralina o venlafaxina de liberación prolongada. La dosis empleada de aripiprazol osciló entre 5 y 20 mg/día.
De acuerdo con los resultados de los estudios controlados, el tratamiento antidepresivo combinado con aripiprazol resultó en un cambio significativamente superior del puntaje de la Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS) respecto de la administración de placebo. Dicha diferencia se observó desde la semana 2 de estudio. Además, los índices de respuesta y remisión fueron significativamente superiores entre los pacientes tratados con aripiprazol. El efecto positivo significativo del aripiprazol también se verificó al analizar el resultado de las escalas Clinical Global Impresión of Improvement (CGI-I) y Clinical Global Impresión of Severity (CGI-S). También se destacó la utilidad del aripiprazol para mejorar el puntaje de la Sheehan Disability Scale (SDS) y el desempeño familiar y social de los individuos.
El tratamiento con aripiprazol resultó seguro y bien tolerado por los pacientes. De hecho, el perfil de seguridad y tolerabilidad observado al emplear aripiprazol en combinación con otros antidepresivos fue similar al registrado en caso de monoterapia con la droga. No obstante, la administración de aripiprazol en combinación con antidepresivos se asoció con un aumento del riesgo de acatisia en comparación con el uso de placebo. La mayoría de los eventos adversos observados entre los pacientes tratados con aripiprazol fueron leves. La aparición de acatisia generó la interrupción del tratamiento en un participante de cada estudio aleatorizado. Otro evento adverso que provocó la suspensión de la terapia fue la inquietud. En general, la acatisia fue leve a moderada y se resolvió al disminuir la dosis de aripiprazol. En otros casos no fue necesario modificar la dosis de la droga ya que el cuadro se resolvió de manera espontánea. La incidencia de efectos adversos extrapiramidales fue más elevada entre los pacientes tratados con aripiprazol. No se informaron casos de disquinesias tardías o síndrome neuroléptico maligno.
La administración de aripiprazol se asoció con un aumento ponderal respecto de la administración de placebo. Dicho incremento fue significativamente más frecuente entre los pacientes tratados con el antipsicótico. No se registraron defunciones entre los pacientes que recibieron aripiprazol. Tampoco se informaron casos de ideación suicida en el grupo tratado con aripiprazol. En cambio, dicho cuadro se verificó en 2 pacientes que recibieron placebo.
Discusión
El aripiprazol es la primera droga aprobada por la FDA como adyuvante del tratamiento antidepresivo en caso de depresión resistente. Su seguridad y eficacia fue demostrada en dos estudios controlados y aleatorizados efectuados en pacientes con depresión mayor. Se recomienda que el tratamiento adyuvante con aripiprazol se inicie con 2 a 5 mg de la droga. Dicha dosis deberá ser aumentada en forma paulatina hasta un máximo de 10 mg/día. Aún se desconoce el mecanismo de acción exacto del aripiprazol en caso de depresión resistente al tratamiento. No obstante, se postula la importancia de su efecto sobre los receptores dopaminérgicos D2 y D3 y serotoninérgicos 5-HT1A y 5-HT2.
Es sabido que la monoterapia con antidepresivos sólo se vincula con la recuperación completa del cuadro depresivo en el 25% al 35% de los pacientes. Por lo tanto, el empleo de aripiprazol como agente adyuvante puede resultar muy beneficioso. Se desconoce la existencia de otros antipsicóticos atípicos con un efecto similar al descrito para el aripiprazol ya que la información al respecto es limitada. El empleo de aripiprazol en caso de depresión resistente debería considerarse ante la ausencia de respuesta a dos tratamientos con dosis adecuadas de antidepresivos de diferentes clases. Los profesionales deben conocer el perfil de eventos adversos del aripiprazol e informar a los pacientes sobre los riesgos y beneficios de su utilización. La respuesta terapéutica debería esperarse luego de 1 a 2 semanas de tratamiento, aunque se considera prudente aguardar un período de 2 meses para sacar conclusiones al respecto. No existe información sobre la eficacia y seguridad del tratamiento complementario con aripiprazol a largo plazo en caso de depresión refractaria. Por lo tanto, los especialistas deberán decidir la suspensión o la continuación del tratamiento según los riesgos y beneficios evaluados en cada caso particular.
Son necesarios algoritmos para diagnosticar la depresión resistente al tratamiento y definir los pasos a seguir en términos terapéuticos. También debe definirse la duración del tratamiento complementario con aripiprazol y la existencia de otros antipsicóticos atípicos con un efecto similar. Se recomienda la realización de estudios adicionales sobre el empleo de agentes adyuvantes para el tratamiento de los pacientes con depresión resistente.