Introducción y objetivos
El aripiprazol es un antipsicótico con gran afinidad por los receptores dopaminérgicos D2 y D3 y moderada por los receptores D4. Tiene actividad de agonista parcial sobre los receptores D2 presinápticos y postsinápticos. Además, se une con gran afinidad a los receptores serotoninérgicos 5-HT1A y 5-HT2A con el resultado de agonismo parcial y antagonismo, respectivamente. Debido a que no tiene afinidad marcada por receptores de otro tipo, la incidencia de síntomas extrapiramidales, aumento ponderal, alteraciones metabólicas y endocrinas y sedación asociados con su administración es baja.
La monoterapia con aripiprazol se encuentra aprobada para el tratamiento de los pacientes que presentan manía bipolar aguda o estados mixtos y como terapia de mantenimiento en caso de episodio reciente maníaco o mixto. También está aprobado como agente adyuvante para el tratamiento de los pacientes con trastorno depresivo mayor. Según lo informado en estudios anteriores, la monoterapia con aripiprazol es efectiva para la prevención de las recaídas de los sujetos con depresión bipolar que lograron la estabilización del cuadro con la droga. El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar la efectividad clínica y la tolerabilidad del tratamiento con aripiprazol en pacientes con depresión bipolar aguda.
Pacientes y métodos
Se trató de un estudio abierto y prospectivo de 16 semanas de duración. Participaron pacientes ambulatorios de 18 a 65 años que reunían los criterios para el diagnóstico de trastorno bipolar tipo I, II o no especificado y presentaban sintomatología depresiva clínicamente significativa. Dicha sintomatología se evaluó mediante la Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS). Para valorar la ausencia de síntomas maníacos Significativos se aplicó la Young Mania Rating Scale (YMRS). Todos los participantes habían respondido de manera inadecuada al tratamiento con un estabilizador del estado de ánimo como mínimo. El diagnóstico de trastorno bipolar se efectuó mediante la Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders (SCID-I). Se permitió el tratamiento concomitante con un estabilizador del estado de ánimo.
El tratamiento se inició con dosis de aripiprazol de 5 a 10 mg/día. Se permitió el aumento paulatino de la dosis hasta un máximo de 30 mg/día de la droga. Los pacientes fueron evaluados periódicamente durante todo el estudio. El parámetro principal de eficacia fue el cambio promedio en el puntaje de la MADRS desde el inicio hasta el final del estudio. También se tuvo en cuenta el puntaje de la YMRS y de la escala Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) y la presencia de respuesta y remisión. La seguridad y tolerabilidad del tratamiento se evaluaron según los efectos adversos referidos por los pacientes. Además se valoraron los signos vitales y se efectuaron análisis de laboratorio y electrocardiográficos. Por último, se valoró la frecuencia de aparición de síntomas extrapiramidales.
Resultados
Participaron 85 pacientes, 39 recibieron monoterapia con aripiprazol y 46 fueron tratados con la droga como agente adyuvante. En este último caso, los fármacos administrados junto con el aripiprazol fueron estabilizadores del estado de ánimo, ansiolíticos o antipsicóticos. El estabilizador del estado de ánimo más utilizado fue el litio. El 23.5% de los participantes presentaba un trastorno del eje I comórbido, principalmente trastorno de ansiedad social o trastorno de ansiedad generalizada. El 94.1% de los pacientes completó las 16 semanas de estudio. Los motivos de interrupción fueron la aparición de efectos adversos, la falta de mejoría y la pérdida del seguimiento.
El tratamiento con aripiprazol se asoció con una disminución significativa del puntaje medio de la MADRS. Los resultados de la escala CGI indicaron una mejoría significativa de la gravedad de la depresión y de la gravedad general del cuadro bipolar. No se observaron variaciones significativas del puntaje de la YMRS ni de la gravedad de la manía evaluada mediante la escala CGI. El 37.5% de los participantes presentó remisión del cuadro depresivo. Además, el 78% de los pacientes que completaron el estudio fueron clasificados como con respuesta y el 70% de ellos logró la remisión. La administración de drogas adicionales al tratamiento con aripiprazol no influyó sobre la probabilidad de respuesta o remisión. La media de la dosis final de aripiprazol fue 14.9 ± 7.6 mg/día. No se observaron diferencias significativas al respecto entre los pacientes que recibieron monoterapia o terapia combinada.
La mayoría de los participantes presentó una tolerabilidad adecuada al tratamiento. Solo el 3.5% lo interrumpió debido a la aparición de efectos adversos como insomnio, cefaleas y mareos. Los casos de interrupción tuvieron lugar únicamente al administrar aripiprazol combinado con otras drogas. El efecto adverso más frecuente del tratamiento con aripiprazol fue la acatisia, cuya incidencia no se vio influenciada según su administración fuera como monoterapia o como terapia combinada con otras drogas. No se observó un aumento ponderal estadísticamente significativo ni se verificaron cambios de importancia clínica en los parámetros de laboratorio o electrocardiográficos.
Discusión
De acuerdo con los resultados obtenidos, el aripiprazol provocó una disminución significativa del puntaje de la MADRS y de la escala CGI en sujetos con depresión bipolar. Más aun, el 65% de los pacientes respondió al tratamiento y el 37.5% alcanzó la remisión del cuadro. Al considerar únicamente a los participantes que completaron las 16 semanas de tratamiento, dichos porcentajes fueron 78% y 70%, respectivamente. No se observó relación alguna entre el empleo de aripiprazol solo o combinado con otras drogas y la respuesta y remisión del cuadro depresivo. Además, la frecuencia de interrupción del tratamiento debida a la aparición de efectos adversos fue baja.
El efecto adverso más frecuente entre los pacientes que completaron el estudio fue la acatisia, que se verificó en el 21.2% de los casos. Este resultado coincide con lo informado en estudios previos, aunque en otras investigaciones se comprobaron porcentajes más elevados. Esta diferencia podría relacionarse con la administración de aripiprazol en combinación con antipsicóticos atípicos o con la titulación rápida inadecuada de la droga. En coincidencia con lo informado en estudios anteriores, la interrupción del tratamiento con aripiprazol debido a la aparición de efectos adversos sólo se verificó en pacientes que recibían otros fármacos. La administración de aripiprazol no provocó un aumento ponderal significativo. Resulta importante diferenciar el efecto del tratamiento sobre el peso corporal según se administre a corto o largo plazo.
De acuerdo con lo publicado en dos trabajos anteriores, el aripiprazol resulta ineficaz para el tratamiento de los pacientes con trastorno bipolar tipo I que cursan un episodio de depresión mayor sin síntomas psicóticos. En dichos estudios, la diferencia de respuesta a la terapia entre el aripiprazol y el placebo no fue significativa, aunque el efecto del tratamiento fue beneficioso durante las primeras 6 semanas de estudio. No obstante, la titulación rápida del aripiprazol y el empleo de dosis muy elevadas informados en los estudios mencionados impide la obtención de conclusiones definitivas. Según lo referido en otra investigación, es posible que la administración de aripiprazol como adyuvante de otra droga requiera el empleo de dosis más bajas en comparación con las utilizadas al administrarlo como monoterapia. Esto motivó la administración de dosis iniciales bajas de aripiprazol en el presente estudio.
Entre las limitaciones de esta investigación se menciona que el aripiprazol se administró en combinación con otras drogas y que el diseño fue abierto. Además, los pacientes presentaban tres formas diferentes de trastorno bipolar. De todos modos, los resultados obtenidos permiten concluir que el tratamiento con aripiprazol solo o combinado con otros fármacos puede tener un efecto antidepresivo agudo útil en pacientes con trastorno bipolar que cursan un episodio depresivo y no respondieron adecuadamente a un estabilizador del estado de ánimo. Son necesarios estudios adicionales al respecto, concluyen los autores.