Introducción y objetivos

Según los datos actuales, la tioridazina es un antipsicótico cuya eficacia para el tratamiento de los síntomas positivos de la esquizofrenia es similar a la de la clorpromazina. Además, su administración se asocia con baja incidencia de efectos adversos extrapiramidales. Por este motivo, se la consideró adecuada para el tratamiento de los pacientes ancianos. No obstante, ocasiona trastornos cognitivos, aumenta el riesgo de efectos adversos cardíacos y puede ocasionar hipotensión arterial, entre otros efectos no deseados. En el año 2000 se recomendó como agente de segunda línea para el tratamiento de los pacientes esquizofrénicos, dado que puede prolongar el intervalo QTc y favorecer la  aparición de arritmias ventriculares graves potencialmente mortales. Cinco años más tarde, uno de los laboratorios responsables de su fabricación decidió retirarla del mercado por cuestiones de seguridad, si bien sigue siendo comercializada por otro laboratorio.

La incidencia elevada de efectos adversos cognitivos y cardíacos de la tioridazina se debe a su unión a los receptores de acetilcolina. A su vez, este mecanismo de acción sería responsable de la baja incidencia de efectos extrapiramidales asociada con su empleo. El fármaco parece actuar en forma selectiva sobre los receptores dopaminérgicos del sistema mesolímbico involucrados en la sintomatología característica de la esquizofrenia. No obstante, no presenta selectividad por los receptores dopaminérgicos tipo D2. Además, se une a los receptores serotoninérgicos, noradrenérgicos e histaminérgicos. Este perfil de acción aumenta la incidencia de reacciones adversas de diferente tipo. Si bien la tioridazina es un antipsicótico típico, algunos autores consideran que tiene un perfil más atípico debido a la baja incidencia de efectos extrapiramidales asociada con su empleo.

El objetivo del presente estudio de revisión fue comparar el efecto de la tioridazina frente a la administración de otros antipsicóticos o placebo en pacientes esquizofrénicos. En segundo lugar se evaluó el efecto de la tioridazina en la población de pacientes ancianos con esquizofrenia.

Métodos

Se seleccionaron estudios aleatorizados y controlados efectuados en pacientes considerados esquizofrénicos, con enfermedades mentales graves o crónicas o con trastornos psicóticos.

Los pacientes fueron tratados con tioridazina, placebo u otros antipsicóticos típicos o atípicos. Los parámetros de evaluación fueron la mortalidad, el uso de servicios de salud, la respuesta al tratamiento, el abandono del estudio y el efecto del tratamiento sobre la conducta. También se valoró la aparición de efectos adversos extrapiramidales y de otro tipo, el funcionamiento social, el costo del tratamiento y su efecto sobre la calidad de vida y el desempeño cognitivo. Además, se tuvo en cuenta el nivel de satisfacción de los pacientes y sus cuidadores respecto del tratamiento administrado. Los resultados se consideraron según la administración del tratamiento a corto, mediano o largo plazo.

Los estudios se seleccionaron mediante una búsqueda en diferentes bases de datos, como el registro del Cochrane Schizophrenia Group, la Biological Abstracts, la Cochrane Library, EMBASE, Medline, PsycLIT y Sociofile. También se seleccionaron trabajos incluidos como referencia de los estudios identificados en las bases de datos y se contactó a los autores para obtener información sobre estudios no publicados. Además, se recabaron datos adicionales mediante el contacto con las compañías farmacéuticas responsables de la fabricación de la tioridazina. La calidad metodológica de los estudios identificados se evaluó según los criterios del Cochrane Handbook y la aplicación de la escala de Jadad. Los resultados de los estudios se evaluaron mediante parámetros continuos o dicotómicos. También se consideró la heterogeneidad clínica y estadística de los estudios y se evaluó la presencia de sesgos de publicación.

Resultados

Se incluyeron 42 estudios de 28 días a 40 meses de duración. Treinta fueron evaluaciones a corto plazo; 10, a mediano plazo y 2, a largo plazo. Esta clasificación se correspondió con una duración de hasta 12 semanas, de 13 semanas a un año o mayor de un año, respectivamente. Participaron 3 498 sujetos de 7 a 81 años, en su mayoría esquizofrénicos. Sólo en 16 estudios se aplicaron criterios diagnósticos predefinidos incluidos en la Clasificación Internacional de las Enfermedades o en el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM), entre otros. En el resto de los estudios el diagnóstico fue presuntamente clínico. En la mayoría de los estudios los participantes presentaban enfermedades crónicas. En general, los estudios seleccionados se habían llevado a cabo en el ámbito hospitalario en regiones de Norteamérica o Europa. La cantidad de participantes varió entre 10 y 512 y se aproximó a los 60 individuos. Sólo en 13 estudios se informó la dosis de tioridazina que recibieron los pacientes, que varió entre 25 y 1 600 mg/día. En 14 estudios se incluyó un grupo de referencia tratado con placebo, mientras que en 2 estudios se comparó el tratamiento con tioridazina frente a la administración de fenobarbital y atropina. En 26 estudios se comparó la administración de tioridazina frente al tratamiento con antipsicóticos típicos por vía oral. La cantidad de estudios de comparación entre la tioridazina y los antipsicóticos atípicos fue menor.

En ningún estudio se evaluaron los resultados en cuanto a síntomas negativos, funcionamiento cognitivo, calidad de vida o costo económico del tratamiento con tioridazina. El estado general de los pacientes se evaluó con las escalas Clinical Global Impression (CGI) y Global Assessment Scale (GAS). El estado mental se valoró mediante la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). El comportamiento de los pacientes se evaluó según el resultado de la Nurses Observational Scale of Inpatients Evaluation.

Por último, los eventos adversos del tratamiento se registraron mediante la Treatment Emergent Symptoms Scale .

Comparación entre la tioridazina y el placebo

Los resultados de las evaluaciones a corto plazo del estado general de los pacientes indicaron la superioridad de la tioridazina frente al placebo, que se verificó luego de 6 meses de estudio. Los resultados de la escala CGI no variaron significativamente entre las evaluaciones efectuadas a los 28 días y a los 6 meses de estudio y fueron más favorables para los pacientes tratados con tioridazina en comparación con los que recibieron placebo. Los resultados de la GAS también indicaron la superioridad de la tioridazina. El tratamiento con este fármaco se asoció con una incidencia significativamente menor de recaídas a corto plazo en comparación con el tratamiento con placebo. No obstante, los resultados fueron heterogéneos.

No se observaron diferencias en las recaídas entre los resultados a corto plazo y los obtenidos a los 6 meses de estudio. El tratamiento con tioridazina no difirió de la administración de placebo al evaluar la frecuencia de depresión a corto y mediano plazo. El abandono de los estudios a corto plazo fue más frecuente en los pacientes tratados con placebo que en los que recibieron tioridazina. Los resultados de los estudios a mediano plazo no permitieron obtener conclusiones definitivas sobre la frecuencia de abandono del tratamiento.

Las razones más frecuentes fueron la falta de mejoría o las recaídas. No se observó elevada frecuencia de abandono del tratamiento con tioridazina debido a la aparición de reacciones secundarias.

Respecto de la incidencia de efectos adversos asociados con el bloqueo colinérgico, la diferencia entre la tioridazina y el placebo fue escasa. Si bien los pacientes tratados con tioridazina presentaron superior frecuencia de xerostomía a corto plazo, los resultados a largo plazo fueron heterogéneos. Lo mismo se observó al evaluar la aparición de congestión nasal. El efecto sedante de la tioridazina tuvo lugar hasta el año de tratamiento. En un estudio se informó una incidencia superior de efectos adversos cardiovasculares, como desmayos, mareos y debilidad asociada con el tratamiento. No obstante, en otro estudio no se hallaron diferencias significativas al respecto entre los pacientes tratados con tioridazina o con placebo. La incidencia de dolor torácico, hipotensión y taquicardia no fue significativamente superior al administrar tioridazina a lo observado con el placebo.

No se hallaron diferencias significativas entre ambos grupos al evaluar la aparición de confusión, cefaleas, alteraciones mnésicas, crisis convulsivas y síncope. La información sobre la aparición de síntomas motores como acatisia, acinesia, distonía, crisis oculógira, parkinsonismo y rigidez fue heterogénea. La frecuencia de temblor y el empleo de antiparkinsonianos fueron significativamente superiores al administrar tioridazina en estudios a corto plazo. No se verificó el mismo resultado a mediano plazo.

La mayoría de los resultados relacionados con los efectos adversos gastrointestinales del tratamiento fueron heterogéneos. A corto plazo, la tioridazina provocó estreñimiento, aunque los resultados a mediano plazo no indicaron diferencias significativas entre la tioridazina y el placebo. En cuanto a las náuseas, los resultados fueron heterogéneos. En un estudio se informó que la incidencia de vómitos fue superior con la tioridazina. La información sobre la aparición de trastornos genitourinarios fue inespecífica. Sin embargo, se informó una incidencia superior de trastornos urinarios a corto plazo entre los pacientes tratados con el fármaco. No se observaron diferencias entre la tioridazina y el placebo en cuanto a la aparición de valores anormales en los parámetros de laboratorio. Respecto de la aparición de otras reacciones adversas, las diferencias entre ambos grupos no fueron significativas.

Comparación entre la tioridazina y otros antipsicóticos típicos

No se observaron diferencias significativas entre el tratamiento con tioridazina y la administración de otros antipsicóticos típicos en cuanto a mortalidad luego de 3 meses de evaluación. Tampoco se hallaron diferencias a corto plazo respecto del estado general de los pacientes, aunque los resultados fueron ambiguos. De acuerdo con lo observado en las evaluaciones a corto y mediano plazo, la tioridazina no difirió significativamente de los antipsicóticos típicos al evaluar el estado mental de los participantes. No obstante, el puntaje de la BPRS luego de 6 semanas de tratamiento favoreció a la tioridazina frente a la clorpromazina.

La frecuencia de depresión a corto y mediano plazo fue similar entre los pacientes tratados con tioridazina o con agentes típicos. No se hallaron diferencias entre los pacientes tratados con tioridazina y los que recibieron otros antipsicóticos típicos en lo que se refiere a conducta y frecuencia de abandono del tratamiento.  Sin embargo, la interrupción del tratamiento debida a la aparición de efectos adversos fue más frecuente en los pacientes tratados con tioridazina. En general, la incidencia de reacciones adversas relacionadas con el bloqueo colinérgico fue similar entre ambos tratamientos. Si bien la incidencia de xerostomía fue significativamente superior con la tioridazina, los datos a mediano plazo fueron heterogéneos. No hubo diferencias significativas entre ambos grupos al evaluar la aparición de visión borrosa, congestión nasal y retención urinaria. Los grupos tampoco difirieron al evaluar el efecto del tratamiento sobre el sueño y la vigilia. La clorpromazina resultó superior a la tioridazina en cuanto a la aparición de efectos adversos  cardiovasculares. Asimismo, el tratamiento con otros antipsicóticos típicos resultó más favorable frente al tratamiento con tioridazina al evaluar la incidencia de síncope, aunque los resultados a largo plazo no arrojaron diferencias significativas entre los grupos. Se informó un caso de retinopatía pigmentaria asociado con la administración de tioridazina.

En cambio, la incidencia de ataxia, confusión, dificultades de concentración, cefalea, defectos de memoria y crisis convulsivas no difirió significativamente entre los pacientes tratados con tioridazina y los que recibieron otros antipsicóticos típicos. Los efectos adversos endocrinológicos tampoco difirieron entre ambos grupos.

La administración de tioridazina se asoció con una incidencia significativamente inferior de efectos adversos extrapiramidales en comparación con la de otros agentes típicos. Sin embargo, los resultados al respecto fueron heterogéneos.

En un estudio se informó que las náuseas fueron menos frecuentes  al administrar antipsicóticos diferentes de la tioridazina, aunque en otros estudios los resultados no arrojaron diferencias entre ambos grupos. La incidencia de vómitos fue superior en los pacientes tratados con tioridazina. No se observaron diferencias significativas entre los grupos respecto del aumento ponderal, el estreñimiento, la diarrea y la pérdida de peso. Por último, el tratamiento con tioridazina o con otros antipsicóticos atípicos no difirió respecto de la aparición de trastornos miccionales, resultados anormales de laboratorio, reacciones alérgicas, infecciones, edema, fiebre, salivación, transpiración, erupción cutánea y debilidad.

Comparación entre la tioridazina y los antipsicóticos atípicos

No se hallaron diferencias significativas entre el tratamiento con tioridazina o con antipsicóticos atípicos en cuanto al estado general y mental de los pacientes. No obstante, la frecuencia de tratamiento concomitante con benzodiazepinas fue significativamente inferior en los que recibieron tioridazina. El tratamiento con este fármaco tampoco difirió significativamente del tratamiento con agentes atípicos respecto del abandono temprano del estudio, los efectos adversos relacionados con el bloqueo colinérgico, los trastornos del sueño y la vigilia, y la afección cardiovascular y del sistema nervioso central. Lo mismo se observó al evaluar la aparición de trastornos del movimiento, síntomas extrapiramidales y efectos adversos gastrointestinales, como estreñimiento, diarrea, náuseas y afecciones hepáticas. No se halló una diferencia notoria entre los resultados relacionados con la administración de tioridazina o antipsicóticos atípicos en cuanto al sesgo de publicación. No obstante, la cantidad de estudios fue limitada y no permitió la obtención de conclusiones definitivas. No se pudieron evaluar los resultados correspondientes a la población de pacientes ancianos debido a la escasez de estudios al respecto.

Discusión

En la mayoría de los estudios el diagnóstico de esquizofrenia y otros trastornos se efectuó mediante la aplicación de criterios clínicos, es decir, sin aplicar criterios formales. La población evaluada comprendió a individuos con enfermedades agudas y crónicas, en su mayoría hospitalizados, tratados con las dosis de tioridazina empleadas en la práctica habitual. La generalización de los resultados a los países en vías de desarrollo se ve limitada por la escasa cantidad de estudios efectuados en las culturas no occidentales. Asimismo, la exclusión de los pacientes con trastornos relacionados con el uso indebido de sustancias limita la generalización de los resultados. La escasez de estudios efectuados en la población anciana indica que la elección de la tioridazina para el tratamiento de estos pacientes no se encuentra avalada por hallazgos científicos de calidad adecuada.

Al comparar el tratamiento con tioridazina frente a la administración de placebo se observó la superioridad del fármaco en lo que se refiere al estado general de los pacientes, aunque son necesarios más estudios para obtener conclusiones definitivas. Los datos sobre el efecto superior de la tioridazina frente al placebo en cuanto al estado mental de los pacientes son escasos. La cantidad de pacientes que abandonó el tratamiento fue significativamente inferior al administrar tioridazina en comparación con placebo. No obstante, la información sobre los motivos fue limitada. Se hallaron diferencias escasas entre la tioridazina y el placebo respecto de la aparición de efectos adversos. Se sugiere que el efecto anticolinérgico de la tioridazina no es significativo. La sedación fue más frecuente al administrar tioridazina. Las diferencias en cuanto a los efectos adversos cardiovasculares no fueron significativas. Además, la información respecto de la aparición de efectos adversos a nivel del sistema nervioso central fue ambigua. Asimismo, los datos sobre los efectos adversos endocrinológicos y la aparición de trastornos del movimiento no fueron definitivos.

Los pacientes tratados con tioridazina presentaron una frecuencia superior de temblor y tratamiento con antiparkinsonianos en comparación con quienes recibieron placebo. Sin embargo, la evaluación de los datos a largo plazo no resultó concluyente. En cuanto a los efectos adversos gastrointestinales, la tioridazina provocó una incidencia superior de estreñimiento y vómitos. Una vez más, los datos no fueron concluyentes. La información sobre la aparición de alteraciones hematológicas, cambios retinianos y otros efectos adversos fue insuficiente. Según lo comunicado en estudios anteriores, el tratamiento con tioridazina aumenta el riesgo de muerte súbita. Esto se verificó al evaluar la administración de dosis elevadas o terapéuticas del medicamento. En el presente metanálisis se registró un fallecimiento ocasionado por enfermedad física inespecífica en un paciente tratado con tioridazina. No obstante, en los estudios en los que se utilizaron dosis de tioridazina superiores a las empleadas en la práctica habitual no se informaron casos de muerte súbita. Esto podría deberse a que se excluyeron los pacientes con enfermedades físicas, al nivel elevado de controles que caracterizan a los estudios clínicos o a que la metodología empleada en el presente metanálisis no permitió obtener conclusiones definitivas al respecto, entre otros motivos. No se hallaron diferencias entre los pacientes tratados con tioridazina y los que recibieron antipsicóticos típicos en cuanto al estado general y mental, si bien el resultado de la BPRS luego de 6 semanas de tratamiento favoreció significativamente a la tioridazina frente a otros antipsicóticos típicos. Son necesarios estudios adicionales para obtener conclusiones definitivas.

El abandono del tratamiento debido a la aparición de eventos adversos fue más frecuente en los pacientes tratados con tioridazina en comparación con los que recibieron agentes típicos. Sin embargo, en los estudios a largo plazo los resultados favorecieron a la tioridazina. Además, no se registraron diferencias significativas entre el tratamiento con tioridazina o con otros antipsicóticos típicos en cuanto a la tolerabilidad general. Los datos obtenidos no permiten afirmar que la tioridazina tiene un efecto anticolinérgico superior a los demás antipsicóticos típicos. Los cambios de los parámetros electrocardiográficos fueron más frecuentes en los pacientes tratados con tioridazina que en los que recibieron otros agentes típicos. No se obtuvo información respecto de las características específicas de esos cambios. Si bien la frecuencia de hipotensión fue mayor al administrar tioridazina frente al tratamiento con el resto de los antipsicóticos típicos, la diferencia entre ambos grupos no resultó significativa. Son necesarios otros estudios al respecto.

Por último, se registró un caso de retinopatía pigmentaria asociada con la administración de tioridazina. Este efecto adverso se relaciona con la administración de dosis elevadas a largo plazo. Los autores concluyen que la retinopatía pigmentaria asociada con la tioridazina  es infrecuente o subdiagnosticada. Los efectos adversos extrapiramidales fueron más frecuentes al emplear antipsicóticos típicos diferentes de la tioridazina. No se hallaron diferencias entre ambos tratamientos en cuanto a la aparición de efectos adversos endocrinológicos y otros efectos adversos extrapiramidales. Los resultados relacionados con la aparición de eventos adversos gastrointestinales y variación ponderal fueron heterogéneos. No se observaron diferencias significativas entre el tratamiento con tioridazina u otro antipsicótico típico en los análisis de laboratorio y el funcionamiento genitourinario.

Al comparar el tratamiento con tioridazina frente a la administración  de antipsicóticos atípicos no se registraron diferencias significativas respecto del estado global de los pacientes. Se requieren estudios adicionales para obtener conclusiones definitivas. La comparación del estado mental de los pacientes tratados con tioridazina o agentes atípicos no arrojó resultados concluyentes. No se observaron diferencias significativas entre ambos tratamientos en términos de abandono del estudio. Los datos acerca de los efectos adversos fueron imprecisos y no permitieron detectar diferencias significativas entre el tratamiento con antipsicóticos atípicos y la administración de tioridazina.

Conclusión

La tioridazina sería tan eficaz como otros antipsicóticos empleados con frecuencia para el tratamiento de los pacientes esquizofrénicos. Se observó una similitud entre la tioridazina y otros antipsicóticos típicos en cuanto a los efectos adversos, aunque la administración de tioridazina se relacionó con un nivel más bajo de síntomas extrapiramidales. El tratamiento con tioridazina se asoció con un nivel significativamente superior de cambios electrocardiográficos en comparación con la administración de otros antipsicóticos. Por este motivo, se recomienda el control del funcionamiento cardiovascular al administrar tioridazina. Según los datos obtenidos, la preferencia de la tioridazina frente a otros agentes en el tratamiento de los pacientes ancianos no se funda en estudios de calidad adecuada. Debe considerarse que se trata de una población vulnerable a los efectos adversos de la tioridazina, principalmente en lo que se refiere a la cardiotoxicidad. Por lo tanto, antes de administrar tioridazina a un paciente anciano es necesario considerar los riesgos y los beneficios asociados y la posibilidad de tratamientos alternativos. Son necesarios estudios de calidad metodológica adecuada que permitan evaluar el antipsicótico más adecuado para el tratamiento de los pacientes ancianos.