Introducción
Se han informado algunos casos de reducción de la presión arterial (PA) en pacientes hipertensos en tratamiento hipolipemiante con estatinas. Los estudios científicos realizados a doble ciego y aleatorizados, que han intentado identificar este efecto de las estatinas, no han logrado determinarlo, aunque en todos los casos la muestra ha sido pequeña. Por otra parte, los ensayos que observaron cierto efecto hipotensor de estos fármacos, no disponen del diseño apropiado para obtener conclusiones significativas.
El presente trabajo utilizó el Statin Study de la University of California, San Diego, para determinar el efecto de esta terapéutica sobre la PA sistólica (PAS) y diastólica (PAD), en comparación con pacientes tratados con placebo.
Método
Se trató de un estudio a doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y llevado a cabo entre abril de 2000 y julio de 2003. Fueron evaluados 973 pacientes con dislipidemias, tratados con estatinas, por un lapso de 6 meses. Los criterios de inclusión establecieron un nivel de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) entre 115 y 190 mg/dl al momento del inicio del estudio, que los participantes no presentaran antecedentes de enfermedades cardiovasculares o diabetes mellitus y que no se observaran factores que impidieran el control en los meses subsiguientes. La hipertensión arterial no fue estipulada como criterio de inclusión o de exclusión.
Los pacientes fueron asignados de modo aleatorio, por medio de un sistema computarizado, a tratamiento con 20 mg de simvastatina, 40 mg de pravastatina o placebo. De esta forma, cada grupo abarcó aproximadamente un 33% de la población. Se efectuaron visitas de control al primer mes y a los 6 meses de iniciado el tratamiento. Por último, luego de concluido el estudio, los pacientes fueron visitados para un control adicional a los 8 meses.
Durante las visitas se midió la PA braquial, aunque esto no constituyó un criterio de valoración primario o secundario. En 210 casos se detectaron valores de PAS superiores a 140 mm Hg, o diastólica por encima de 90 mm Hg. Estos pacientes recibieron una notificación para su médico de cabecera.
El análisis estadístico evaluó las variaciones promedio de las presiones sistólica y diastólica en los tres grupos de tratamiento. Ante la detección de disparidades se procedió a efectuar análisis de regresión para realizar ajustes.
Resultados
Un total de 973 pacientes fueron ingresados entre abril de 2000 y julio de 2003. Las características iniciales de los grupos de tratamiento con simvastatina, pravastatina y placebo resultaron similares. Se detectó una ligera diferencia en los niveles de PAD entre los grupos de pravastatina y placebo que debió ser corregida por análisis de regresión.
En los grupos tratados con estatinas se observó una leve reducción de la PA, que resultó ser significativa al efectuarse la comparación con el grupo placebo. Esta diferencia se hizo más manifiesta cuando se excluyó a los pacientes hipertensos, dado que éstos podían haber sido sujetos a ajustes terapéuticos indicados por sus médicos de cabecera.
También se detectaron algunas diferencias en los niveles de presión en los individuos que no eran hipertensos, ni recibían medicación antihipertensiva alguna. Además, se identificó una reducción de la PAS en el subgrupo de pacientes con valores de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) mayores de 50 mg/dl. Los sujetos con valores medios de HDLc de 40 mg/dl no mostraron cambios significativos de la PAS. Las modificaciones observadas en los valores de PAD no se correlacionaron con los distintos niveles de HDLc.
Durante las vistitas de control inicial del primer mes de tratamiento no se observaron cambios significativos de la PA entre los grupos tratados con estatinas y placebo. Sin embargo, en los controles de PA, efectuados al cabo de 6 meses de tratamiento, tanto la PAS como la PAD se encontraban significativamente disminuidas en los pacientes tratados con estatinas. Los autores también señalan que a los 2 meses de finalizado el tratamiento con estatinas, desaparecieron las diferencias de presión entre los grupos.
Discusión
La evaluación de los resultados obtenidos mostró que el tratamiento con estatinas produjo la reducción de los niveles de PAS y de PAD. Si bien las variaciones obtenidas son modestas en términos absolutos, los valores alcanzaron significación estadística. Por otra parte, señalan los investigadores, debe tenerse en cuenta que se trata de una población no hipertensa en su mayoría, que recibió dosis bajas de estatinas.
Los autores hacen notar que éste es el primer estudio extenso, a doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo que detecta un efecto hipotensor derivado del uso de estatinas en pacientes sin hipertensión arterial, ni tratamiento con drogas antihipertensivas. Es posible que este efecto hipotensor sea extensivo a otras estatinas que compartan las mismas características que las drogas estudiadas.
Las reducciones de presión arterial no se pusieron de manifiesto en el primer mes de tratamiento sino que aparecieron recién en los controles efectuados a los 6 meses y desaparecieron a los 2 meses de interrumpida la medicación. Estas observaciones difieren de algunas comunicaciones previas, que señalaron cierto efecto hipotensor con el uso de estatinas en pacientes hipertensos, que no apareció en aquellos con valores normales de PA.
Los posibles mecanismos involucrados en la reducción de la presión arterial incluyen la activación del óxido nítrico, que tiene un efecto vasodilatador a nivel endotelial. Además, se ha sugerido que las estatinas pueden limitar la expresión de los receptores tipo I de la angiotensina II. También se ha informado de la mejora de la función endotelial y la presencia de vasodilatación, promovida por el uso de estatinas, que puede estar relacionada con efectos antioxidantes, que suelen ser deficientes en individuos con niveles bajos de HDLc o en pacientes con diabetes mellitus.
En el estudio CARE, que no detectó un efecto hipotensor en los pacientes tratados con estatinas, el 15% de la población era diabética y los niveles medios de HDLc se encontraban por debajo de 39 mg/dl. En el presente estudio se observó un comportamiento diferencial de la PAS en el subgrupo con niveles más elevados de HDLc, aunque estas observaciones no se trasladaron a las variaciones de la PAD.
Un extenso estudio multicéntrico, a doble ciego, aleatorizado, realizado en pacientes con cardiopatía y sin dislipidemia, comprobó que no se observaron efectos hipotensores con el uso de estatinas. Recientemente se efectuó un metanálisis de los trabajos controlados y aleatorizados que tomaron en consideración los efectos de las estatinas sobre la PA, en el que sólo se logró identificar cambios significativos de la PAS. Sin embargo, se hace notar que el más extenso de los trabajos incluidos en el metanálisis mencionado tenía una población de sólo 100 individuos, lo que obliga a tomar en cuenta las posibles desviaciones de las conclusiones provenientes de muestras pequeñas. Un estudio más extenso, de diseño paralelo, ha informado sobre el efecto hipotensor observado en pacientes que recibieron estatinas, pero hasta el momento sólo se ha presentado el resumen de sus conclusiones.
El presente trabajo incluyó la evaluación seriada de los valores de PA con el objeto de esclarecer las diversas observaciones al respecto publicadas en la literatura científica, pero sus resultados no constituyen un criterio de valoración del estudio. Además, los investigadores mencionan que no se incluyeron pacientes con cardiopatía, diabetes mellitus o niveles de LDLc demasiado elevados o muy bajos. Por otra parte, los pacientes hipertensos, que son los que más se beneficiarían de un posible efecto hipotensor, no estuvieron debidamente representados en esta población. Sin embargo, el hallazgo de un efecto hipotensor en individuos normotensos adquiere importancia desde el punto de vista preventivo. El trabajo no ha evaluado diferentes dosis de estatinas, ni otras drogas del mismo grupo, como tampoco los efectos sobre la presión con el tratamiento a más largo plazo.
Las observaciones efectuadas permiten inferir que las estatinas pueden contribuir a la reducción del riesgo cardiovascular no sólo por su efecto hipolipemiante sino, además, actuando sobre otro factor de riesgo de relevancia como la hipertensión arterial. Estas conclusiones pueden contribuir, al menos en parte, a explicar el efecto beneficioso de las estatinas en la disminución del riesgo cardiovascular, que debe ser explicado por su efecto sobre los depósitos de colesterol a nivel de las placas de ateroma.
Conclusiones
El presente estudio a doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, que evaluó los efectos de la simvastatina y la pravastatina en 973 pacientes dislipidémicos, tratados por un lapso de 6 meses, se llevó a cabo con el objetivo de determinar el efecto del tratamiento con estatinas sobre la PAS y la PAD. Los resultados obtenidos sugieren que la administración de estatinas produce una reducción leve pero significativa de la PAS y la PAD que puede tener un importante impacto clínico en el control de los factores de riesgo cardiovascular.