Los adenomas secretores de prolactina (prolactinomas) son los tumores hipofisarios más frecuentes en las mujeres en edad fértil. La hiperprolactinemia interfiere en diferentes niveles del eje hipotálamo-hipófisis-ovario y es la causa de un tercio de todos los casos de infertilidad femenina. Aunque la prevalencia verdadera de las hiperprolactinemia es difícil de establecer, se estima que entre las mujeres con trastornos reproductivos, aproximadamente el 15% con ciclos anovulatorios y el 43% que sufren galactorrea presentan hiperprolactinemia. Con un manejo adecuado, la mayoría de las mujeres puede embarazarse pero el manejo de los prolactinomas durante el embarazo es problemático.

Cuando no se trabaja con un equipo interdisciplinario, la intervención del médico de familia es muy importante. Este artículo está dedicado al manejo de los prolactinomas durante el embarazo y está ilustrado por 3 casos clínicos de diferente gravedad. El propósito del artículo es ayudar a los médicos de familia a brindar una atención de alta calidad a la mayoría de las embarazadas con prolactinomas no complicados e identificar a las pacientes que requieren la derivación al especialista.

Efectos del embarazo sobre los prolactinomas

Durante el embarazo se produce el agrandamiento de la hipófisis por hiperplasia global. El crecimiento comienza en las primeras semanas del embarazo, y en el posparto inmediato su diámetro se expande casi 1,2 cm. Este aumento de tamaño se acompaña de un aumento del tamaño y número de las células lactotróficas y un aumento progresivo de la prolactina sérica.

El estrógeno placentario que aparece en el embarazo induce la actividad mitótica de las células lactotróficas como así de la síntesis de prolactina. En los pacientes con prolactinomas las células tumorales expresan receptores estrogénicos y por lo tanto aparece la preocupación acerca de la posibilidad de que el tumor aumente de tamaño durante el embarazo.

La relación entre el embarazo y el crecimiento de los prolactinomas fue descubierta a principios de la década de 1970cuando se comprobó que el embarazo de las mujeres previamente tratadas con agentes inductores de la ovulación o bromocriptina se asociaba al crecimiento de la hipófisis. Algunas de esas pacientes luego desarrollaron trastornos visuales que requirieron cirugía, mientras que en otras pacientes la visión volvía espontáneamente a la normalidad después del parto.

Aunque el manejo de las pacientes con prolactinomas ha sido modificado por la creación de nuevos fármacos, no existen todavía datos suficientes para recomendar el uso medicamentos de fármacos durante el embarazo. Dado que no se cuenta con estudios clínicos “clásicos”, la mayor parte de la evidencia ha derivado de estudios de observación y de la opinión de los especialistas, lo cual conduce a variadas prácticas de manejo.

Manejo de los microprolactinomas durante el embarazo

Una mujer de 27 años ha consultado al ginecólogo por incapacidad para concebir. Los resultados de los estudios iniciales mostraron un nivel de prolactina de 64 μg/L (normal.2-15 μg/L). La resonancia magnética confirmó la presencia de un adenoma hipofisario de 5 mm.. Fue tratada con bromocriptina, con lo que normalizó su menstruación y su prolactinemia. La paciente informó a su médico de familia que estaba embarazada y lo consultó acerca de la continuidad de su tratamiento con bromocriptina.

Los microprolactinomas (tumores <10 mm. de diámetro) tienden a seguir una evolución benigna en las mujeres no embarazadas. Un estudio de 30 mujeres con hiperprolactinemia no tratada y adenoma hipofisario, con un seguimiento prospectivo de 5 años, comprobó que el 35% de las mujeres reanudó las menstruaciones o resolvió su galactorrea sin desarrollar pérdida de la visión o insuficiencia hipofisaria.

La prolactinemia se normalizó en 6 mujeres y se redujo más del 50% en casi un tercio de las pacientes. Los estudios a largo plazo de mujeres con hiperprolactinemia no tratada mostraron que la posibilidad de que un microprolactinoma progrese hasta un macroprolactinoma (tumores >10 mm. de diámetro) oscila entre el 0% y el 12,5%. El riesgo de que un microprolactinoma tenga un aumento clínicamente importante durante el embarazo también es bastante bajo.

Las encuestas realizadas en mujeres con microprolactinomas durante el embarazo han mostrado que el riesgo de problemas neurológicos (cefaleas, compresión del nervio óptico o compresión stalk) se halla entre el 1,6 y el 5,5%. Un estudio reciente hizo el seguimiento de 80 embarazos en 56 mujeres con micropolactinomas. En el transcurso de 71 embarazos de este grupo, solo 1 paciente desarrolló cefaleas (desaparecieron cuando se volvió a administrar bromocriptina) y 5 experimentaron un crecimiento tumoral leve en los estudios por imágenes realizados en el posparto.

No existen estudios clínicos comparando los resultados de tratar farmacológicamente a las embarazadas con microprolactinomas y de las embarazadas con microprolactinomas no tratadas. Esto ha generado diferencias en el manejo de estas pacientes.

Una vez confirmado el embarazo, la mayoría de los especialistas suspenden el tratamiento con agonistas de la dopamina (AD) pero algunos prefieren continuar su administración. El AD más usado durante el embarazo es la bromocriptina, un alcaloide semisintético de la ergotamina, el cual achica el tumor en aproximadamente el 90% de las pacientes no embarazadas. Una encuesta de más de 1.400 embarazadas que recibían bromocriptina durante las primeras semanas no halló evidencias de aumento en la tasa de abortos o de malformaciones congénitas.

La cabergolina es otro AD derivado de la ergotamina cuya mayor afinidad por los receptores de dopamina D2 se acompaña de una mayor duración de su acción. Generalmente se administra 2 veces por semana y se tolera mejor que la bromocriptina. Sin embargo, la experiencia con la cabergolina durante el embarazo todavía es limitada. Un estudio de 226 mujeres tratadas con cabergolina durante el embarazo no comprobó aumento de las malformaciones fetales, parto pretérmino, embarazo ectópico o embarazos múltiples.

Otro agente es la quinagolida, la cual no es un AD derivado de la ergotamina sino que estructuralmente es similar a la apomorfina. Se administra en una sola dosis diaria. En este caso, la experiencia sobre su uso en el embarazo también es limitada. En una revisión de 176 embarazos en los que se administró quinagolida durante un promedio de 37 días, el 14% de las mujeres tuvo abortos espontáneos y 1 paciente tuvo un embarazo ectópico. En otro estudio pequeño de 9 embarazadas, 2 pacientes fueron tratadas con quinagolida por agrandamiento tumoral y no tuvieron complicaciones. No existe información suficiente para recomendar el uso sistemático de cabergolina o de quinagolida durante el embarazo.

En los casos similares al presentado, una vez confirmado el embarazo, los autores suspenden el tratamiento con AD. Ellos informan a las pacientes sobre el escaso riesgo de que el tumor se agrande y le solicitan la consulta inmediata si aparece algún síntoma inusual, como cefalea o trastornos visuales. Aunque el riesgo de progresión tumoral es pequeño, no es insignificante. Los autores hacen una perimetría visual de Goldman en el momento del diagnóstico y la repiten cada 2 meses durante el embarazo.

A pesar de la estrecha relación entre el volumen tumoral y la prolactinemia en las pacientes embarazadas, la determinación sistemática de la prolactina sérica como marcador del crecimiento del tumor en las embarazadas es de poco beneficio debido a la variabilidad de la hiperprolactinemia fisiológica durante el embarazo. Las cefaleas o las anormalidades de reciente comienzo deben alertar al médico sobre la posibilidad de agrandamiento tumoral y deben motivar el estudio urgente por imágenes.

La tomografía computarizada no permite visualizar bien las regiones selar y paraselar, de manera que se prefiere la resonancia magnética. Si se comprueba un aumento importante del tamaño del tumor se debe restituir el tratamiento con el AD y derivar a la paciente al especialista.

En los casos de embarazos no complicados en los que la paciente ya recibía AD antes del embarazo y no desea amamantar, el tratamiento puede restituirse inmediatamente después del parto. Aunque no hay evidencia de riesgo materno por la terapia con AD, se han descrito casos de infarto de miocardio en mujeres tratadas con bromocriptina. Si la mujer desea amamantar se debe realizar una resonancia magnética para comprobar que el tumor no ha aumentado de tamaño desde el estudio basal hasta 4 a 6 semanas después del parto.

Manejo de los macroprolactinomas durante el embarazo

Una mujer de 33 años hace 6 años consultó a su médico de familia por galactorrea. Los estudios de ese momento revelaron una hiperprolactinemia de 752 μg/L. La resonancia magnética de la hipófisis confirmó la presencia de una lesión selar de 17 mm. con extensión supraselar, correspondiente a un macroadenoma hipofisario. El estudio del campo visual mostró un defecto en el campo temporal superior izquierdo. Inmediatamente, la paciente inició tratamiento con bromocriptina. Dentro de los 3 meses, la prolactinemia volvió a la normalidad. Se siguió controlando a la paciente una vez por año en el hospital local, y su prolactinemia siguió siendo normal.

En las mujeres, los macroprolactinomas son menos frecuentes que los microprolactinomas. Aunque sería razonable creer que los macroadenomas de desarrollan a partir de los microadenomas, raramente se hallan tumores grandes en las autopsias mientras que los pequeños son comunes. Se ha sugerido que los macroadenomas podrían ser una entidad separada debido a que los tumores grandes se achican marcadamente con el tratamiento AD y, a diferencia de los microadenomas, tienden a ser menos vascularizados.

Los macroadenomas también se comportan en forma diferente durante el embarazo y poseen mayor riesgo de resultados adversos. Una encuesta prospectiva de 56 embarazadas con macroprolactinomas reveló que el 36% presentó efectos adversos: cefaleas (9%), cefaleas y alteraciones visuales (25%) y, diabetes insípida  (<1%). Los estudios posteriores informaron síntomas neurológicos (13%) y deterioro visual (75%) en las mujeres con macroprolactinomas durante el embarazo. Desde el punto de vista del médico de familia, es muy importante informar a las mujeres con macroprolactinomas sobre el riesgo de crecimiento tumoral antes de que consideren quedar embarazadas. Estas pacientes deben ser derivadas al especialista cuanto antes.

No se han publicado trabajos aleatorizados que comparen diversas estrategias de manejo para reducir el riesgo y mejorar los resultados en pacientes embarazadas con macroprolactinomas. En estos casos, el manejo debe ser personalizado, y las pacientes estar estrechamente monitoreadas por un equipo interdisciplinario (el médico de familia, el endocrinólogo y el neurocirujano). Sin datos definitivos, la mayoría de los clínicos tratan a los macroadenomas más pequeños (que no afectan el quiasma óptico) como si fueran microadenomas: suspenden el tratamiento con AD y siguen controlando clínicamente a las pacientes con perimetrías visuales seriadas.

Si aparecen síntomas inesperados se hará con urgencia una resonancia magnética para ver el tamaño del tumor. Si se comprueba que ha aumentado se debe reiniciar el tratamiento con AD y la paciente referida al especialista. Los macroadenomas grandes deben ser tratados definitivamente antes de la concepción. Los tratamientos definitivos incluyen el tratamiento intenso con AD para achicar el tumor o la extirpación quirúrgica. Si los tumores son sensibles a los AD, la paciente debe continuar con dicho tratamiento durante el embarazo y poner en su conocimiento que estos fármacos inhiben la lactancia. Aunque en teoría la cirugía reduce el riesgo de agrandamiento tumoral, se conocen casos en los que durante el embarazo se produjo la expansión masiva del tumor aun después de la cirugía. La mayoría de  los especialistas deja a estas pacientes bajo tratamiento AD durante toda la gestación.

Los autores hacen el seguimiento de estas pacientes durante todo el embarazo con campimetría visual cada 2 meses y solicitándoles que reporten inmediatamente la aparición de cefaleas persistentes o síntomas visuales. Para las mujeres con tumores grandes que afectan el quiasma, recomiendan el tratamiento definitivo antes del embarazo. Estas pacientes reciben tratamiento con AD y si el tumor disminuye, se autoriza la concepción pero el tratamiento continúa durante todo el embarazo, bajo controles estrictos. Cuando el tumor es resistente al tratamiento con AD, entonces recomiendan la cirugía. previa al embarazo.

Una mujer de 35 años nulípara que lleva 13 semanas de embarazo consultó por cefaleas frontales que han ido empeorando en los últimos 15 días. Seis años antes había tenido un prolactinoma tratado con bromocriptina. La última consulta con el endocrinólogo fue hace 3 años pero siguió visitando a su médico de familia y tomando la medicación en forma intermitente. Su menstruación siempre ha sido irregular. En efecto, ella supo de su embarazo 4 semanas atrás, cuando comprobó aumento de peso. La paciente considera que la última vez que tomó la bromocriptina fue hace 3 meses. El examen físico mostró una hemianopsia bitemporal en el campo visual. Una resonancia magnética urgente mostró un tumor selar lobulado de 2,8 cm. que comprimía el quiasma óptico. Prolactinemia: 3.500 μg/L. El agrandamiento de los prolactinomas durante el embarazo es un problema importante. Este cuadro representa una emergencia médica por el alto riesgo de pérdida irreversible de la visión o de insuficiencia hipofisaria durante el embarazo.

El papel del médico de familia en estos casos es limitado, ya que la paciente debe ser derivada en forma inmediata al  equipo especializado. El manejo intensivo de estos tumores consiste principalmente en el tratamiento con AD. La mayoría de los macroprolactinomas se achica con los AD; el achicamiento máximo ocurre dentro de los 3 meses. Sin embargo, estos pacientes deben seguir bajo un control estrecho mediante perimetrías y, si es necesario, resonancias magnéticas, porque el tumor podría ser resistente a los AD. La cirugía hipofisaria de emergencia durante el embarazo es difícil y se asocia con morbilidad materna (hemorragia, evacuación incompleta, hipopituitarismo) y fetal (aumento de 1,5 veces el aborto en el primer segundo trimestres. Se hace notar que la cirugía es la última opción subóptima lo que pone de relieve la ne3esidad de un manejo proactivo de los macroadenomas.

Conclusión

Los médicos de familia tienen un papel importante en el diagnóstico y el manejo de los adenomas secretores de prolactina durante el embarazo. En el caso de los microprolactinomas, los resultados son excelentes. Estos tumores pequeños pueden ser manejados muy bien por los médicos de familia. Sin embargo, los  macroprolactinomas tienen un riesgo elevado de agrandarse durante el embarazo y las pacientes deben participar en las decisiones antes de la concepción. Estas pacientes deben ser derivadas al especialista.

♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna.

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