La fisiopatología del acné involucra cuatro mecanismos de acción: proliferación y diferenciación anormal de queratinocitos, incremento en la producción de sebo, hiperproliferación del Propionibacterium acnes, y una respuesta inflamatoria iniciada por antígenos bacterianos y citoquinas.  Los retinoides tópicos tienen como target la proliferación y diferenciación anormal de queratinocitos y también tienen efectos antinflamatorios.  Mejoran la penetración de otros agentes como los antibióticos tópicos, logrando efectos sinérgicos.

Los retinoides utilizados para la terapia del acné incluyen tretinoína, tazarotene, adapalene, e isotretinoína (sistémica).  Los retinoides tópicos son comedolíticos e inhiben la formación de microcomedones, precursores de las lesiones de acné.  Los retinoides de primera generación (retinol, tretinoína e isotretinoína) son irritantes y pueden limitar la compliance del paciente.  El adapalene es un retinoide de tercera generación con mínimos efectos adversos.  El adapalene ha sido ampliamente usado debido a su perfil de eficacia y tolerabilidad al compararlo con otros retinoides tópicos.

Adapalene en el tratamiento del acné vulgar

Indicaciones y usos

El adapalene está disponible en dos formulaciones: gel (.1%, .3%) y crema (.1%).  Se aplica una capa delgada 1 vez al día en la cara luego de la limpieza facial con un limpiador.  Hay que evitar el contacto con los ojos, labios, mucosas y otras áreas sensibles.

Los retinoides aumentan la fotosensibilidad, por lo que se debe evitar la exposición solar y aplicar fotoprotección con protectores solares no comedogénicos.  No se ha determinado la eficacia y seguridad en menores de 12 años.  Adapalene es categoría C en el embarazo y debería utilizarse con precaución en el embarazo.

Farmacología

Adapalene es una estructura química que es más estable que la tretinoína a la luz y oxidación.  En un estudio in vitro comparando adapalene y tretinoína, el 95% de la tretinoína se degradó en 24 horas ante la presencia de luz solar y peróxido de benzoilo, mientras que el adapalene no se degradó ante esas condiciones, incluso a las 72 horas.
 
A diferencia del gel de isotretinoína, el adapalene se formula en un gel acuoso lo que mejora la tolerabilidad.   No obstante, adapalene es mejor tolerado que otras formulaciones de tretinoína (crema y gel en microesferas).

El mecanismo propuesto para la mejor tolerabilidad del adapalene es la afinidad selectiva de unión.  El adapalene se une selectivamente al receptor del ácido retinoico nuclear (RAR) subtipo Beta y Gamma.  En esta unión selectiva puede jugar un rol el adapalene en la mayor inhibición en la diferenciación de queratinocitos al compararlo con tretinoína.  Esta inhibición de la diferenciación y proliferación de queratinocitos es la responsable del efecto comedolítico del adapalene.  En un estudio in vivo, se demostró una reducción en el conteo de comedones del 50%-60% comparado con el vehiculo.

Otro factor importante en la patogénesis del acné es la inflamación que ocurre luego de la formación de microcomedones.

El adapalene inhibe la respuesta inflamatoria a la formación de microcomedones y antígenos bacterianos.  Los efectos antiinflamatorios del adapalene resultan de la inhibición de la quimiotaxis neutrofílica y de la vía de la lipoxigenasa, ambos asociados con reacciones cutáneas inflamatorias.  El adapalene es más efectivo que la tretinoína en la inhibición de lipoxigenasa neutrofílica.  El adapalene tiene otros mecanismos antiinflamatorios que pueden contribuir a su eficacia.

Estudios clinicos de Adapalene.

Eficacia clinica

El adapalene es un tratamiento efectivo para el acné.  Un estudio multicéntrico, aleatorizado enroló a 297 pacientes y comparó la eficacia del adapalene .1% y tretinoína .025% gel 1 vez por día durante 12 semanas.  Ambos agentes mostraron una mejoría significativa en lesiones inflamatorias (47% y 50%, respectivamente), y lesiones no inflamatorias (57% 54%).  En otro estudio multicéntrico, aleatorizado 105 pacientes con acné leve o moderado fueron tratados con adapalene .1% gel vs tretinoína .025% gel durante 3 meses.  Adapalene en gel fue más efectivo que la tretinoína en gel luego de 1 semana de tratamiento, con respecto a una disminución en las lesiones inflamatorias (32% y 17%, respectivamente) y conteo total de lesiones (28% y 22%); sin embargo no hubo diferencias estadísticamente significativas a la semana 12.

Otro estudio comparó adapalene .1% gel y tretinoína .1% en microesferas durante 12 semanas.  A la semana 4, se observó una mayor reducción de lesiones no inflamatorias en el grupo tretinoína .1% microesferas; no obstante el grupo tretinoína tuvo mayor incidencia de irritación cutánea.  Ambos productos presentaron eficacia similar (33% vs 35% en la reducción del conteo de lesiones) a la semana 12.

Está disponible una nueva formulación de adapalene al .3% en gel y es más efectiva que la presentación al .1%.  Comparado con adapalene .1% gel el adapalene .3% gel mostró una reducción mayor en el total de lesiones (56% vs 48%) y en el conteo de lesiones inflamatorias (63% vs 58%).  Ambas concentraciones fueron mejores que el gel vehiculo.

El valor de adapalene como terapia de mantenimiento se estudió en un trabajo multicéntrico, aleatorizado con 253 pacientes.  Los pacientes habían sido tratados satisfactoriamente (al menos 50% de mejoría desde el basal) en un estudio previo de 12 semanas y se aleatorizaron para recibir adapalene .1% gel o vehiculo gel 1 vez por día durante 16 semanas.  La terapia de mantenimiento resultó en una mejoría de al menos 50% (75% vs 54% y menor conteo de lesiones comparado con gel vehiculo).

Debido a la estabilidad química del adapalene, se puede utilizar combinado con otros agentes tópicos como el peróxido de benzoilo o antibióticos.  Se ha estudiado la efectividad del adapalene en combinación con otras terapias para el tratamiento del acné leve a severo.  En un estudio multicéntrico, aleatorizado se evaluó la eficacia y tolerabilidad de la terapia combinada con adapalene .1% gel y clindamicina tópica .1% loción comparada con clindamicina tópica .1% loción y gel vehiculo para el tratamiento de acné leve a moderado en 249 pacientes.  Los pacientes se aplicaban adapalene o gel vehiculo 1 vez por día y clindamicina tópica 2 veces por día durante 12 semanas.  La combinación de adapalene y clindamicina tópica fue más efectiva que la clindamicina tópica sóla  en reducir el total de lesiones (46.7% vs 25.5%) lesiones inflamatorias (55% vs 44.2%), y lesiones no inflamatorias (42.5% vs 16.3%).  En otro estudio multicéntrico, aleatorizado se incluyeron 467 pacientes con acné severo, recibían la combinación de adapalene .1% gel y doxiciclina oral o gel vehiculo y doxiciclina oral durante 12 semanas.  Comparado con doxiciclina oral sóla, la combinación de adapalene y doxiciclina oral resultó en una reducción del porcentaje del total de lesiones (61% vs 45%), lesiones inflamatorias (65% vs 59%) y lesiones no inflamatorias (60% vs 41%).

Seguridad y tolerabilidad

En dos estudios controlados, aleatorizados se comparó la tolerancia del adapalene .1% gel con seis diferentes formulaciones de tretinoína (tretinoína .025%, .05%, y .1% crema; tretinoina .01% y .025 gel; y tretinoína .1% gel microesferas) y control (petrolatum).  En estos estudios las formulaciones de adapalene, tretinoína y petrolatum se aplicaron en la espalda diariamente seguida de oclusión 5 días a la semana por 3 semanas para evaluar el potencial acumulativo de irritación.  La evaluación de la irritación se basaba en una escala de 8 puntos que tenía en cuenta la sequedad, eritema, pápulas o pápulo-vesículas, edema y erosiones o costras.  El adapalene fue mejor tolerado que todas las formulaciones de tretinoína, y no hubo diferencias estadísticas con respecto al control, gel petrolatum.

En un estudio multicéntrico, aleatorizado se evaluaron 105 pacientes con acné leve a moderado tratado con adapalene .1% gel vs tretinoína .025% gel por 3 meses para comparar el inicio de acción, tolerabilidad, e impacto en la calidad de vida.  El adapalene fue mejor tolerado que la tretinoína.  Usando el DLQI se mostró una mejoría estadísticamente significativa en la calidad de vida en ambos grupos de tratamiento.

La efectividad y seguridad del adapalene gel .1% cuando se utilizan otros tratamientos para el acné se evaluaron en un estudio prospectivo, observasional, multicéntrico.

Los eventos adversos y tolerabilidad de adapalene gel .1% fueron evaluados en 1864 pacientes.  Los porcentajes de irritación se medían a la semana 12 con una escala de 4 puntos eritema, escamas, sequedad y quemazón, eran bajos entre el 1.5% y 3.2%.

El desarrollo de retinoides tópicos fue esencial en el tratamiento de acné.  Los médicos prescriben poco los retinoides debido a los efectos irritativos de los primeros retinoides, resultando en pobre adherencia al tratamiento.  El adapalene puede utilizarse en combinación con peróxido de benzoilo y exposición solar, con menor riesgo de irritación.

En el 2003 se desarrollaron las guías para el tratamiento del acné.  Estas guías recomiendan tratar la mayor cantidad de procesos de la patogénesis como sea posible.  Las guías dicen que debería usarse un retinoide tópico como tratamiento primario para acné leve a moderado (incluyendo acné inflamatorio), secundario a sus propiedades antiinflamatorias y la inhibición de la formación de microcomedones, el precursor de las lesiones de acné.  Para atacar los tres factores patogénicos, se recomienda la combinación de agentes antimicrobianos con retinoides tópicos cuándo están presentes las lesiones inflamatorias.  Los antibióticos orales son las drogas de elección para el acné moderado a severo, pero deberían usarse en combinación con retinoides tópicos, y deberían discontinuarse tan pronto como sea posible (8-12 semanas) para prevenir el desarrollo de resistencia bacteriana.

Aunque el adapalene tiene similar eficacia que otros retinoides tópicos, la falta de efectos adversos lo ubica clínicamente por encima del resto.

Algoritmo en el tratamiento del acne

BPO: peróxido de benzoilo; AB: antibiótico tópico
(a) En mujeres, puede agregarse terapia hormonal (anticonceptivos orales)
(b) Sólo para casos refractarios

¿Qué aporta éste artículo a la práctica dermatológica?

Las guías de consenso de acné fomentan el uso de retinoides tópicos como tratamiento primario para la mayoría de las formas de acné vulgar.  No obstante, todas las preparaciones de retinoides tópicos pueden ser irritantes, y puede contribuir a su menor utilización en la práctica clínica.  El adapalene provoca menos irritación. El adapalene es una molécula más estable que la tretinoína, y puede utilizarse en combinación con peróxido de benzoilo.