La estenosis venosa pulmonar (EVP) es una rara, aunque frecuentemente letal, anomalía. A pesar de distintos procedimientos paliativos o reparativos, los resultados siguen siendo pobres. Debido a la rara naturaleza de este desorden, la prevalencia de EVP en la población no ha sido reportada. Además, la limitada publicación de datos ha sugerido que la EVP puede ser un desorden adquirido más que congénito. Los factores de riesgo para el desarrollo de EVP en aquellos sujetos con conexiones venosas pulmonares normales han sido pobremente caracterizados. Es conocido que la presencia de otros defectos cardíacos congénitos está asociada con el desarrollo de EVP. En una revisión de la literatura publicada previamente, se ha sugerido que la prematurez puede estar asociada con el desarrollo de EVP. En el presente estudio los autores decidieron identificar factores de riesgo para EVP, con particular atención en la relación con el nacimiento pretérmino.

Métodos

El estudio fue aprobado por el Comité de Revisión del Children’s Healthcare de Atlanta, Georgia. Se identificaron los pacientes con EVP desde el 1º de Noviembre de 1997 al 1º de Noviembre de 2007. Aquellos niños con Síndrome Scimitar, conexión venosa pulmonar anómala o Síndrome de corazón izquierdo hipoplásico con septum atrial restrictivo fueron excluidos. Las variables de los pacientes incluidos fueron analizadas en asociación con el desarrollo de EVP. Se definió prematurez como edad gestacional < 36 semanas.

En la mayoría de los casos, el diagnóstico de EVP se basó en hallazgos ecocardiográficos. La EVP fue diagnosticada con doppler espectral de venas pulmonares (flujo continuo y turbulento con gradiente medio calculado > 5 mmHg). En casos aislados el diagnóstico se realizó por cateterismo cardíaco. Para estas instancias, la EVP fue definida como obstrucción, hipoplasia o atresia adquirida mediante angiografía. Cuando fue posible, se realizaron mediciones directas de la obstrucción de venas pulmonares por cateterismo. Se determinó el número de venas afectadas, edad gestacional, peso de nacimiento, edad al diagnóstico, intervención, resultados, anomalías cardíacas y condiciones médicas asociadas.

Para determinar si la prematurez se asociaba significativamente con el desarrollo de EVP, el Centro Nacional de Estadísticas en Salud utilizó como referente una estimación de la prematurez en el estado. En Georgia en el 2005, 13.5% de los recién nacidos fueron prematuros. Para calcular una incidencia estimada de EVP, se determinó el número de niños con EVP nacidos en Georgia durante los 10 años del periodo de estudio. El número de niños con riesgo fue calculado a partir del número de nacimientos en Georgia sobre el mismo periodo de 10 años (n=1.444.218).

En base a análisis internos, se encontró que el 82% de las cirugías cardíacas congénitas realizadas en niños residentes de Georgia (excluyendo la ligadura de ductus arterioso persistente) se realizaron en la institución donde participaron los autores. Los autores asumieron que la población en riesgo era de 1.184.259. Para determinar nivel de sobrevida, se construyó un modelo proporcional aleatorio. Se consideró como significativa una p <0.05.

Resultados

Se diagnosticaron 26 pacientes con EVP. La edad media al diagnóstico fue de 7.4 meses (rango: 1 día a 35 meses). En base a los registros de Georgia, se calculó una incidencia anual mínima de 1.7 casos por cada 100.000 niños menores de 2 años de edad.

El método primario de diagnóstico fue el ecocardiograma; el 69% (n=18) de los pacientes tuvo diagnóstico inicialmente por este método. Al 31% (n=8) de los pacientes se les diagnosticó EVP por cateterismo cardíaco. De éstos, en 3 sujetos se encontró hipertensión en el corazón derecho por ecocardiografía y luego se evaluó la resistencia vascular pulmonar por cateterismo. En otros 3 sujetos los ecocardiogramas previos al cateterismo no revelaron EVP. Un paciente presentaba doppler venoso pulmonar en un ecocardiograma realizado a los 3 días de vida, pero con estudios posteriores que no perfilaban correctamente el estado de las venas pulmonares. Para otro sujeto, los estudios ecocardiográficos previos no estaban disponibles para revisión. Todos salvo un sujeto se sometieron a cateterismo cardíaco para evaluar las venas pulmonares; ese paciente tenía imágenes transtorácicas y transesofágicas que confirmaban EVP. Casi todos los sujetos del estudio tenían ≥ 1 ecocardiograma realizado precozmente en su niñez que no identificó EVP. El 65% (n=17) tenía ≥ 3 ecocardiogramas previos que no identificaron EVP antes de la confirmación del diagnóstico por ecocardiografía y/o cateterismo.

La edad gestacional media para esta cohorte fue de 32 semanas, (rango: 24.2 a 41 semanas). El 61% (n=16) eran prematuros, de los cuales 5 eran pequeños para la edad gestacional. El nacimiento pretérmino estuvo fuertemente asociado con el desarrollo de EVP (Odds ratio: 10.2; IC 95%: 4.7-22.6; p < 0.001). El peso medio de nacimiento fue de 1925 gramos, (rango: 460 a 4445 gramos). Las condiciones médicas asociadas fueron significativas para 11 pacientes (42%) con diagnóstico de displasia broncopulmonar (DBP). En base a datos nacionales publicados, la presencia de DBP se asoció significativamente con EVP en un análisis univariado (p < 0.01). Los síndromes genéticos se presentaron en 8 (30%) niños; el más común fue la trisomía 21 (n=5).

Los defectos cardíacos asociados estuvieron presentes en el 88% de los sujetos e incluyeron: ductus arterioso persistente (DAP), defecto septal atrial (DSA), defecto septal ventricular (DSV) y defecto septal atrioventricular (DSAV). El 54% de los pacientes sufrió intervenciones quirúrgicas para tratar las lesiones por shunt intracardíaco previo al diagnóstico de EVP. Al 75% de los 12 pacientes con DAP, al 30% de los 10 con DSA y al 38% de los 8 con DSV se les diagnosticó EVP luego de la corrección quirúrgica de las lesiones asociadas al shunt.

El número medio de venas pulmonares estenóticas fue de 2 (rango: 1-4). La presión sistólica pulmonar media y la presión arterial pulmonar media determinadas por cateterismo fueron 60 mmHg (+/- 29 mmHg) y 42 mmHg (+/- 22 mmHg), respectivamente. La vena pulmonar inferior izquierda fue la que más se presentó estenótica (65%), seguida por la superior izquierda (50%) y la superior derecha (46%). Los gradientes sistólicos medios fueron: vena pulmonar izquierda inferior 10 +/- 5.1 mmHg; superior izquierda 11.6 +/- 6.7 mmHg; derecha inferior 10.4 +/- 6.3 mmHg y derecha superior 11+/- 6.3 mmHg.

Se realizó dilatación con balón de las venas pulmonares afectadas mediante cateterismo en 6 de los sujetos, con éxito en el periodo agudo en 5 (83%) de los casos (se definió éxito agudo como gradiente medio venoso pulmonar < de 4 mmHg). Se realizó cirugía (reparación y ampliación de venas pulmonares y venoplastía pulmonar limitada) en 12 de los sujetos. Se consideró exitosa en el periodo agudo (gradiente venoso pulmonar medio < 5 mmHg por ecocardiografía transesofágica) en 10 de los 12 casos.

Hubo 5 casos en los cuales se utilizó farmacoterapia oral para el tratamiento de la hipertensión pulmonar: se administró bosentán en 2 sujetos y sildenafil en 5 sujetos. Ninguno de los pacientes  recibió trasplante pulmonar. En total, 5 sujetos fueron tratados medicamente por hipertensión pulmonar, con una tasa de supervivencia a 2 años del 60%.

A pesar de la mejoría en el gradiente de las venas pulmonares luego de la intervención, la tasa total de supervivencia fue pobre. El 50% de los sujetos (n=13) fallecieron en un periodo medio de 5.5 meses (rango: 3 días a 17 meses) desde el momento del diagnóstico. Debido a que el periodo de seguimiento total para la cohorte de estudio fue relativamente corto, la tasa de supervivencia a 2 años desde el momento del diagnóstico fue del 43%.

En los sujetos que se realizó cateterismo la tasa de supervivencia a 2 años fue del 25%, y para aquellos en los que se realizó cirugía del 66%. Ni la prematurez ni la baja edad al momento del diagnóstico se asociaron independientemente con menor supervivencia. Fue más fácil identificar casos de EVP durante el periodo tardío del análisis (2002-2007) que en el periodo previo (1997-2001) (Odds ratio: 5.3; IC 95%: 1.8-15.3; p=0.001).

Discusión
 
Este estudio demuestra que la EVP es primariamente un desorden adquirido que ocurre en aproximadamente 1.7/100.000 niños menores de 2 años. La prematurez está asociada con el desarrollo de EVP y con defectos cardíacos congénitos. Hay aproximadamente un riesgo doble de nacimientos pretérmino en niños con enfermedad cardíaca congénita; lo mismo ocurre con otras  patologías congénitas, como hernia diafragmática y defectos del tubo neural. Se ha hipotetizado que la presencia de un defecto congénito podría desencadenar un parto prematuro. Sin embargo, el mecanismo subyacente de la asociación entre prematurez y EVP es posiblemente diferente.

En la población de prematuros descripta en este estudio, casi todos tenían ecocardiogramas realizados precozmente luego del nacimiento que no demostraban anormalidades de las venas pulmonares. Esto apoyaría la moción de que la EVP es una lesión adquirida. Porqué la prematurez podría asociarse con EVP es aún materia de especulación. Ha sido demostrado que la retinopatía del prematuro está caracterizada por crecimiento vascular patológico mediado por el factor de crecimiento vascular endotelial (FCVE). En forma similar, la DBP es un proceso inflamatorio mediado en parte por el FCVE, que resulta en un desarrollo anormal y remodelación de los lechos arteriales y venosos pulmonares. Es posible que alguno de estos mismos factores medie el desarrollo de EVP en el niño pretérmino. Un estudio histológico sobre EVP adquirida por Riedlinger y col. sugirió que las lesiones de la íntima son el resultado de la proliferación de miofibroblastos. Este proceso parecería estar mediado en parte por la expresión de receptores tirosina kinasa, tanto como por el FCVE.

Varias publicaciones previas no demostraron una asociación significativa entre prematurez y EVP.  En un estudio publicado, 8 de 31 niños con EVP fueron catalogados como prematuros. Sin embargo, dado que estos datos fueron derivados de un registro multi-institucional, queda poco claro si la edad gestacional era conocida en todos los sujetos incluidos.

En un pequeño estudio de Chakrabarti y col., 4 (57%) de 7 sujetos con EVP eran prematuros: todos tenían menos de 30 semanas de edad gestacional. Las series del estudio de los autores demostraron similarmente que la mayoría de los sujetos con EVP eran prematuros. Los autores no consideraron que esto se debiera a un sesgo referido, dado que el sistema hospitalario provee cuidado cardiológico para el 82% de los niños del estado, y todos salvo un sujeto en estas series eran nacidos en el mismo.

Aunque los autores revisaron los reportes durante un periodo de 10 años, más del 80% de los casos de EVP en niños prematuros fueron identificados en los últimos 5 años del análisis. Esto podría representar un sesgo muestral o un aumento de vigilancia entre los cardiólogos para buscar EVP en esta población. Alternativamente, es posible que los cambios en las estrategias de manejo para niños prematuros puedan impactar en el desarrollo de EVP.

Como ha sido reportado por numerosos investigadores, la EVP frecuentemente ocurre en el marco de otras lesiones cardíacas congénitas; las más comunes fueron DAP, DSA, DSV y DSAV. Las lesiones cardíacas obstructivas, como estenosis aórtica o coartación, fueron infrecuentes. Esto sugiere que las lesiones que resultan en un gran shunt izquierda-derecha y con flujo aumentado a través de las venas pulmonares predispondrían a EVP. Esto podría ser exagerado por las anormalidades vasculares del niño pretérmino. Si la intervención temprana para abolir el shunt podría prevenir o demorar el desarrollo de EVP es desconocido. La EVP no fue identificada hasta una edad media de 7.4 meses, y casi todas las formas de cirugía cardíaca pueden ser desarrollados en las 1º semanas de vida si están indicadas. Aunque la morbimortalidad relacionada con cirugía por enfermedad cardíaca congénita continúa en descenso, se debería reconocer que los niños prematuros con esta patología tienen un riesgo aumentado de complicaciones perioperatorias y mortalidad. El riesgo de intervención en estos niños para disminuir el riesgo potencial de desarrollo EVP debe ser balanceado con la alta mortalidad operativa ante un bajo peso de nacimiento y prematurez. De cualquier manera, no pueden hacerse recomendaciones definitivas de intervención temprana para eliminar los shunts intracardíacos en la población pretérmino en base a los datos de esta u otras series.

Es interesante destacar que un número de sujetos en el estudio también tuvieron diagnóstico de DBP. Como se dijo anteriormente, mucho de los factores que predisponen al desarrollo de DBP pueden contribuir a la proliferación intimal vista en la EVP. Alternativamente, es posible que la EVP produzca congestión venosa, edema insterticial y presiones elevadas en las arterias pulmonares que podrían ser indistinguibles de la DBP. El presente estudio sugiere que el diagnóstico de EVP necesita ser considerado en niños pretérmino que tienen hallazgos clínicos consistentes con DBP.

En un número significativo de sujetos el diagnóstico de EVP fue hecho por cateterismo cardiaco. Hay varias explicaciones para este hallazgo: luego de un ecocardiograma inicial, los estudios subsecuentes fueron limitados y pueden no haber examinado adecuadamente el flujo de las venas pulmonares. Además, uno de los cambios conocidos es que la enfermedad crónica pulmonar limita la ventana acústica necesaria para el diagnóstico ecocardiográfico. En estos casos, el diagnóstico por cateterismo u otra modalidad debería ser considerado.

La tasa de supervivencia a dos años luego del diagnóstico fue del 43%, coincidente con otras series publicadas. Es importante que la tasa de supervivencia para los niños pretérmino no fue significativamente menor que en los nacidos a término. Tampoco habría diferencias en el número de venas pulmonares estenóticas entre ambas poblaciones.

Las técnicas quirúrgicas para tratar la EVP darían gradientes menores en las venas afectadas, aunque podrían tener cierto impacto en la supervivencia total. Existe el debate sobre qué estrategia de tratamiento es superior para el manejo de la EVP. La reparación y ampliación ha sido propuesta como ideal, debido a que la técnica evita la anastomosis que podría resultar en obstrucción postquirúrgica. La colocación de un stent o la dilatación por balón parecería ser una opción atractiva. Sin embargo, los resultados en este punto han sido dispares. La colocación de stent se complica frecuentemente con proliferación intimal precoz y obstrucción recurrente. Además, la EVP es una enfermedad progresiva y las terapias localizadas podrían no modificar su curso.

Las limitaciones de este estudio incluyen posiblemente información incompleta sobre los casos de EVP. Dado que un número de casos de EVP fueron perdidos por ecocardiografía, quizás podría haber otros pacientes con hipertensión pulmonar que tuvieran EVP no reconocida. Mucho de los centros de patologías congénitas no realizan rutinariamente evaluación con doppler de todas las venas pulmonares. Los datos del presente estudio sugerirían la necesidad de identificación de EVP mediante doppler color. La institución de los autores realiza actualmente en forma rutinaria cateterismo cardiaco en niños pequeños con hipertensión pulmonar (incluso cuando la etiología podría ser explicada por DBP) para evaluar la respuesta a vasos dilatadores y para excluir EVP.

Conclusiones

La EVP es un raro desorden que ocurre en aproximadamente en 2/100.000 niños. Ocurre más frecuentemente en la población pretérmino que entre aquellos nacidos a término. Las lesiones por shunts cardíacos ocurren frecuentemente en asociación con EVP. Si la intervención temprana para evitar los shunts intracardíacos puede cambiar el curso de la EVP permanece como materia de especulación.

Comentario

 Los resultados de este estudio muestran que la EVP parece ser un desorden primariamente adquirido, asociado al nacimiento pretérmino, a la presencia de cardiopatías congénitas y de displasia broncopulmonar. Porqué la prematurez favorecería el desarrollo de EVP es tema de controversias; la bibliografía sugiere que diversos factores, como el factor de crecimiento vascular endotelial, podrían mediar en el proceso de proliferación intimal tal como ocurre en la retinopatía del prematuro o en la displasia broncopulmonar. Si bien se observó en este estudio una tasa de supervivencia ligeramente superior con la corrección quirúrgica de esta patología, se encuentra en investigación si la corrección temprana de los shunts intracardíacos podrían disminuir el riesgo potencial de desarrollo de EVP.