El acné vulgar es una afección dermatológica muy frecuente en la población general que, si no es tratada oportunamente, deja secuelas estéticas que pueden ocasionar disfunciones psicológicas graves en el individuo, sobre todo en su entorno afectivo. Las lesiones se presentan en las áreas en las que se concentra la mayor cantidad de glándulas sebáceas, principalmente en la región facial, y pueden ser de 2 tipos: no inflamatorias (comedones) e inflamatorias (nódulos, quistes, fístulas, abscesos). Hasta el momento, se conocen 2 mecanismos que explican el origen de estas lesiones: por un lado, el aumento de la producción de andrógenos de origen gonadal y, por el otro, una mayor sensibilidad de las glándulas sebáceas que responden al estímulo hormonal con mayor producción de sebo.

Las consecuencias físicas y emocionales del acné vulgar justifican la necesidad de instaurar un tratamiento adecuado a los requerimientos de cada paciente. En la actualidad, se hallan disponibles en el mercado diversas opciones terapéuticas que disminuyen el número y la gravedad de las lesiones. Sin embargo, estas opciones no tienen influencia comprobada sobre el factor hormonal. Por consiguiente, el surgimiento de tratamientos que regulen la actividad de los andrógenos circulantes se perfila como una opción válida. La combinación de estrógenos sintéticos en bajas dosis y de agentes antiandrogénicos reduce la actividad de las glándulas sebáceas y, en consecuencia, el número de lesiones. Los estrógenos en bajas dosis estimulan la síntesis de la globulina fijadora de hormonas sexuales (sex hormone binding globulin) y generan supresión de la ovulación, por lo que disminuyen los niveles séricos de testosterona libre y de otros andrógenos.

Los agentes antiandrogénicos, entre los que se encuentra la drospirenona, inhiben en forma competitiva la unión de los andrógenos a sus receptores periféricos. Además, la drospirenona es reconocida por su actividad progestágena y antimineralocorticoidea.
Recientemente, se ha impulsado una nueva fórmula anticonceptiva compuesta por 3 mg de drospirenona (DPN) y 20 ìg de etinilestradiol (EE), que se administra en un régimen de 24 comprimidos activos más 4 comprimidos inactivos por ciclo (régimen 24/4). Este esquema ha demostrado elevada eficacia, niveles adecuados de tolerancia y un perfil de sangrado aceptable. En este régimen, la disminución del intervalo de descanso y la vida media de 30 horas de los componentes activos parecen mantener la actividad antiandrogénica y antimineralocorticoidea durante todo el ciclo de sangrado; esto resulta en la disminución de las fluctuaciones de los niveles plasmáticos de estradiol, a diferencia de lo que sucede en el régimen de 21 comprimidos activos más 7 comprimidos inactivos por ciclo (régimen 21/7).
La combinación de DPN + EE ha sido aprobada como anticonceptiva y preventiva del acné, y utilizada como tratamiento sintomático en el trastorno disfórico premenstrual con resultados promisorios.
El objetivo de este estudio fue establecer la eficacia y la seguridad de esta combinación anticonceptiva en el tratamiento del acné vulgar moderado en un ensayo controlado con placebo durante 6 ciclos.

Materiales y métodos

Diseño del estudio. Los autores llevaron a cabo un estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo para evaluar la eficacia y la seguridad de DPN + EE en el tratamiento del acné vulgar moderado.

Elección de la muestra. La cohorte incluyó mujeres de 14 a 45 años con diagnóstico de acné vulgar moderado y que presentaran, como mínimo, 40 lesiones faciales (20 inflamatorias y 20 no inflamatorias); además, debían haber tenido al menos 1 período menstrual en el último trimestre (o su primera menstruación al menos en el año anterior), tenían que contar con una prueba de embarazo negativa y un estudio de la citología cervical normal y no tener contraindicaciones de anticoncepción no hormonal. Todas las participantes debieron comprometerse a no utilizar otros tratamientos para el acné vulgar mientras permanecieran en el estudio. Fueron excluidas del ensayo las mujeres con otras variedades más complejas de acné (atópico, comedogénico, conglobata, "en papel de lija", multinodular, multiquístico, con comedones o abscesos fistulizados) y aquellas tratadas con algún fármaco que pudiera generar la aparición de lesiones de acné. Con anterioridad a la determinación del recuento basal de lesiones, se suspendieron todos los tratamientos para el acné y los anticonceptivos hormonales. El período mínimo de suspensión farmacológica fue de 6 meses para la isotretinoína y los anticonceptivos hormonales de administración parenteral, 3 meses para los anticonceptivos hormonales de aplicación transdérmica y los dispositivos intrauterinos liberadores de progestágenos, 8 semanas para los antibióticos sistémicos, 4 para los retinoides y 2 semanas para los tratamientos para el acné de aplicación tópica. También se interrumpieron las hormonas sexuales, la heparina, ciertos inductores del sistema enzimático citocromo P450 (fenitoína, barbitúricos, carbamazepina, rifampicina), ritonavir y espironolactona, entre otros. Las participantes fueron distribuidas en forma aleatoria en 2 grupos para recibir DPN + EE (en un régimen de 24/4) o placebo durante 6 ciclos. Los resultados de esta distribución no fueron revelados a los profesionales involucrados en el proyecto. El cumplimiento del tratamiento fue controlado diariamente, y se consideró satisfactorio cuando alcanzó un valor equivalente a 100 veces la cantidad de comprimidos ingeridos, dividido por la duración del estudio en días.
Los únicos métodos de planificación familiar aceptados durante el ensayo fueron los anticonceptivos no hormonales.
Se instruyó a las participantes para que se realizaran la higiene facial con un agente de limpieza no abrasivo y, en caso necesario, que se aplicaran humectantes no comedogénicos.

Secuencia del estudio. Las participantes fueron citadas en 6 ocasiones: en la primera visita se confeccionaron las historias clínicas (que incluyeron examen clínico-ginecológico con medición de la presión arterial, la frecuencia cardíaca y el peso corporal) y se obtuvieron las escalas correspondientes para definir el número de lesiones inflamatorias, no inflamatorias y su recuento total. Otras evaluaciones se basaron en la medición del grado de acné mediante la escala Investigator Static Global Assesment (ISGA), que asigna un puntaje de 0 a 1 a las pacientes con la piel libre de lesiones o con lesiones escasas, respectivamente, y un puntaje de 5 a aquellas con múltiples lesiones, predominantemente de tipo inflamatorias. En la visita siguiente, se efectuó la distribución aleatoria en ambos grupos de estudio. Los exámenes dermatológicos y los controles de la presión arterial se repitieron en las 4 visitas restantes (prefijadas para mediados de los ciclos 1, 3 y 6, y para 1 a 2 semanas después de finalizado el tratamiento).

Evaluaciones de eficacia y seguridad. La eficacia fue determinada mediante 2 variables principales: por un lado, el porcentaje de modificaciones en lesiones inflamatorias, en lesiones no inflamatorias y en el recuento total de las lesiones desde el inicio hasta el final de la evaluación (definida hasta el sexto ciclo o, en su defecto, la última valoración realizada) y, por otro, el porcentaje de participantes clasificadas como libres de lesiones o con escasas lesiones en la escala ISGA. Por su parte, la seguridad farmacológica se evaluó a través de la documentación de efectos adversos, del control de los signos vitales y de los valores séricos de potasio, entre otros parámetros. Las mediciones del potasio sérico se efectuaron al inicio del estudio y, luego, en los ciclos 1 y 6 (o, en su defecto, hasta el retiro voluntario del estudio). Los valores que superaran los 5.5 mEq/L se consideraron de riesgo.

Análisis estadístico. El análisis de seguridad farmacológica abarcó todas las pacientes que recibieron el anticonceptivo en estudio. En cambio, El análisis de eficacia abarcó a las participantes que cumplieron con los requisitos de inclusión establecidos por la Food and Drug Administration (FDA).
Los porcentajes de modificaciones observados con la combinación de DPN + EE y con el placebo, desde el inicio hasta el final de la evaluación, la diferencia entre los promedios, el intervalo de confianza (IC) de esta diferencia y el valor de p fueron calculados con el análisis de covarianza (ANCOVA). Al final de la evaluación y mediante el modelo de regresión logística o la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel se compararon los porcentajes de participantes clasificadas como libres de lesiones o con lesiones escasas en la escala ISGA, el cociente de probabilidades u odds ratio (OR) de ingresar en estas categorías según el tratamiento recibido y el IC de este cociente.

Resultados

Distribución de las participantes:

Un total de 534 mujeres fueron convocadas inicialmente para el estudio, que luego fueron distribuidas en 2 grupos: 266 recibieron el tratamiento con DPN + EE y 268 fueron tratadas con placebo. Estas mujeres presentaban de 10 a 100 comedones, 10 a 50 lesiones inflamatorias y menos de 50 nódulos. Sin embargo, en el transcurso del estudio, los autores debieron modificar estos criterios porque no cumplían con los requerimientos establecidos por la FDA. Por esta razón, 458 mujeres permanecieron en el ensayo: 228 en el grupo de DPN + EE y 230 en el grupo placebo. El número de mujeres que completó el estudio fue 191 y 188, respectivamente.
En general, las causas de retiro voluntario abarcaron la aparición de efectos adversos o la anulación del consentimiento informado. La adhesión al tratamiento fue de 85.1% en el grupo que recibió DPN + EE y de 87% en el grupo tratado con placebo. El promedio de duración del tratamiento fue similar en ambos casos (aproximadamente 142 días).
Los 2 grupos presentaban características similares: edad entre 14 y 45 años, en su mayoría eran caucásicas, no fumadoras, con peso corporal entre 64.5 kg y 68.7 kg, altura entre 1.63 m y 1.64 m e índice de masa corporal entre 24 y 25.

Eficacia clínica:

En el grupo que recibió DPN + EE, el porcentaje de reducción de lesiones inflamatorias, de lesiones no inflamatorias y del recuento total de lesiones desde el inicio hasta el final del estudio fue mayor que en el grupo tratado con placebo. El porcentaje más alto de reducción del recuento total de lesiones se observó aproximadamente en el tercer ciclo y se mantuvo a lo largo del tiempo. Al final del estudio, la probabilidad de que las participantes tuviesen escasas lesiones, o ninguna, fue 4 veces mayor en el grupo que recibió DPN + EE (OR: 4.31; IC: 2.11 -9.60; p = 0.001).
El análisis según la edad demostró que la reducción en el recuento total de lesiones con el tratamiento anticonceptivo fue más ostensible en los subgrupos más jóvenes. De hecho, el subgrupo de entre 14 y 22 años mostró las diferencias más significativas en la reducción del número de lesiones inflamatorias. Por su parte, el subgrupo de entre 35 y 45 años exhibió el mayor porcentaje de piel libre de lesiones y con escasas lesiones al final del estudio, en comparación con el mismo subgrupo que recibió placebo (23.8% vs. 0%). En conjunto, cada subgrupo de edad respondió favorablemente al tratamiento anticonceptivo, ya sea por disminución en el recuento de lesiones o por las modificaciones en la escala ISGA. En las participantes que recibieron DPN + EE y eran caucásicas, hispánicas o negras se constataron reducciones significativas en todos los recuentos de lesiones, desde el inicio hasta el final de la evaluación, pero los autores no contaron con suficiente cantidad de mujeres de otras razas para realizar comparaciones.

Seguridad farmacológica:

Los efectos adversos comunicados con más frecuencia fueron las infecciones respiratorias de las vías aéreas superiores (faringitis, sinusitis), estudio citológico con sospecha de malignidad, candidiasis vaginal, trastornos afectivos (labilidad emocional, depresión) y, particularmente en pacientes que recibieron la combinación de DPN + EE, mayor frecuencia de metrorragias, cefaleas, náuseas, síndrome gripal, trastornos odontológicos, dolor abdominal, dolor precordial, dismenorrea, astenia y gastroenteritis. Una mayor proporción de mujeres en tratamiento anticonceptivo informó al menos un efecto adverso (63.9%), a diferencia de aquellas que recibieron placebo (48.1%). Sin embargo, los efectos adversos asociados con el anticonceptivo tuvieron mayor probabilidad de ser de intensidad leve a moderada (57.9%), en comparación con los relacionados con placebo (43.6%).
El 6.4% de las mujeres que recibieron DPN + EE y 4.9% de aquellas tratadas con placebo abandonaron el estudio a causa de los efectos adversos. En 2 oportunidades aparecieron efectos adversos de intensidad grave: un caso de depresión en el grupo de DPN + EE y otro de trastornos gastrointestinales en las mujeres que recibían placebo, pero ninguno se relacionó de manera directa con el tratamiento.
No se comprobó mayor riesgo de hiperpotasemia con el empleo del anticonceptivo. En ambos grupos, los valores promedio fueron similares (4.01 a 4.10 mEq/L en las mujeres que recibieron DPN + EE y 4.07 a 4.11 mEq/L en aquellas tratadas con placebo). De hecho, al final de la evaluación, los valores se mantuvieron en ese rango.

Sólo el 2% de las mujeres tratadas con el anticonceptivo mostró un valor de potasio sérico > 5.5 mEq/L, en comparación con el 1.2% de aquellas que recibieron placebo. Ninguna presentó signos de disfunción cardiovascular secundarios a la hiperpotasemia (arritmias ventriculares, bradicardia, taquicardia, mareos, palpitaciones o síncope).
No se informaron episodios tromboembólicos en el grupo que recibió DPN + EE; sin embargo, una de las mujeres tratadas con placebo manifestó la presencia de flebitis "superficial", que mejoró luego de finalizado el estudio. Se observaron modificaciones mínimas en los valores promedio de frecuencia cardíaca y de presión arterial en ambos grupos desde el inicio hasta el final de la evaluación. Además, no hubo diferencias estadísticamente significativas en la presión arterial media.
La mayoría de las mujeres presentó exámenes físicos dentro de los parámetros normales antes del inicio del estudio y, al finalizarlo, menos de 4% mostró alteraciones en estos exámenes.
Se produjeron 8 embarazos: 4 (1.5%) en el gru po que recibió el anticonceptivo, 3 (1.1%) en las mujeres que recibieron placebo y 1 (0.4%) aborto electivo.