Introducción

La progresión locorregional de los cánceres gastrointestinales y ginecológicos usualmente resulta en una carcinomatosis peritoneal (CP), que se caracteriza por la presencia de nódulos tumorales de distinto tamaño, número y distribución sobre la superficie peritoneal, con un pronóstico muy pobre y una sobrevida promedio de menos de 6 meses [1-3]. Las terapias más ampliamente aceptadas para la CP son la quimioterapia sistémica, los mejores cuidados de soporte y el tratamiento paliativo, sin ninguna esperanza de curación. Además, la cirugía por si sola puede remover únicamente los nódulos tumorales visibles. Para las micrometástasis, células cancerosas libres invisibles y aquellas masas tumorales no apropiadas para la resección, la cirugía no puede alcanzar ningún efecto. Por lo tanto, ni la cirugía ni la quimioterapia por si solas pueden producir un impacto positivo obvio en la sobrevida y calidad de vida de los pacientes con CP. Para afrontar este difícil problema, una nueva modalidad de tratamiento llamada cirugía citorreductora (CCR) más quimioterapia hipertérmica peritoneal intraoperatoria (QHPI) ha sido desarrollada en las últimas dos décadas, que tiene la ventaja de la cirugía para reducir la masa tumoral visible y de la quimioterapia hipertérmica regional para erradicar las micrometástasis y las células neoplásicas libres [4]. En la década pasada, esta modalidad de tratamiento ha ganado una creciente aceptación en la práctica clínica en algunos centros de cáncer de Europa, América, Japón y Australia y ha sido adoptada como el tratamiento de elección para la CP por cánceres del tracto gastrointestinal o pelvianos. Este trabajo resume las bases biológicas, las indicaciones y contraindicaciones, las técnicas, la eficacia y cuestiones de seguridad y las direcciones futuras de este nuevo tratamiento.

Incidencia, morbilidad y mortalidad de la CP

La CP es una consecuencia directa de la progresión locorregional de los cánceres gastrointestinales y ginecológicos, incluyendo el cáncer gástrico (CG), el cáncer colorrectal (CC), el cáncer ovárico (CO), el apendicular y el mesotelioma peritoneal maligno.

Para el CG, en el 10%-20% de los pacientes que son explorados para resecciones potencialmente curativas se encuentra que tienen siembras peritoneales al momento de la exploración abdominal. Esto ocurre más frecuentemente en pacientes con CG del tipo de células en anillo de sello, en oposición al de tipo intestinal [5]. Además, la recidiva peritoneal se desarrolla en el 60% de los pacientes con tumores T3 o T4 después de una resección curativa [6]. En los tumores T3 ó T4, las micrometástasis invisibles están ya presentes en la cavidad peritoneal en el momento de la resección curativa y la recidiva peritoneal es el único sitio para la primera recurrencia en el 40%-60% de los pacientes [7-9]. Por lo tanto, sólo la diseminación peritoneal usualmente resulta en la muerte del 20%-40% de los pacientes con CG [10].

Para el CC, las siembras peritoneales de células cancerosas que lleva a la CP es bastante común. Se ha estimado que, al momento del diagnóstico, la superficie peritoneal está ya involucrada en el 8%-15% de los casos de CC y la recidiva inicial en el peritoneo ocurre en hasta el 50% de los pacientes después de la cirugía curativa [11-14]. En aproximadamente el 25% de los pacientes con recidiva del CC, la cavidad peritoneal parece ser el único lugar con metástasis de la enfermedad, aún después de un detallado estudio diagnóstico del hígado y los pulmones [15].

El CO es otra de las neoplasias que metastatizan en el peritoneo. Cerca del 50%-75% de las mujeres con CO desarrollarán enfermedad persistente o recurrente con una tasa de sobrevida a largo plazo de sólo el 35% de las pacientes [16,17]. En cerca del 82% de los casos, la recidiva es dentro de la cavidad peritoneal, mientras que en el 12% ocurre en los ganglios linfáticos retroperitoneales [18-20]. Para el CO en estadio temprano, el tiempo promedio de recidiva va de los 11 a los 29 meses con mucho mayor compromiso de la pelvis o el abdomen que de los ganglios linfáticos retroperitoneales [21-28]. Para el CO avanzado, si el tratamiento inicial alcanzó una respuesta clínica significativa, el tiempo promedio de recidiva va de los 18 a los 24 meses, de nuevo con metástasis peritoneales como el sitio más común [16,19,29-34].

Mecanismos de desarrollo de la CP

La CP se forma a través de un proceso de múltiples pasos (Figura 1): 1) desprendimiento de células cancerosas del tumor primario: el origen de la CP en el CG, por ejemplo, se considera que se debe a células cancerosas libres intraperitoneales exfoliadas de la superficie serosa del tumor primario; 2) las células cancerosas libres intraperitoneales se adhieren al peritoneo distante e invaden el espacio subperitoneal; 3) invasión del espacio subperitoneal; 4) proliferación con neogénesis vascular [35,36].

· FIGURA 1: Mecanismos de desarrollo de la CP

Estudios recientes han revelado bases anatómicas especiales para las metástasis peritoneales. Yonemura y col. [9,37], hallaron orificios linfáticos peritoneales especiales, los que son referidos como estomas linfáticos y conectan con el canal linfático subperitoneal y las manchas lechosas. Las manchas lechosas son diminutas organelas que contienen vasos linfáticos, linfocitos y macrófagos peritoneales. Las manchas lechosas se distribuyen principalmente sobre el epiplón mayor y el peritoneo pélvico. Las células cancerosas libres intraperitoneales se depositan específicamente en los estomas linfáticos y proliferan en el espacio linfático submesotelial.

Los estomas linfáticos muestran una distribución especial sobre la superficie peritoneal. Numerosos estomas son detectados sobre la superficie inferior del diafragma, mesenterio del intestino delgado, epiplón mayor, apéndices epiploicos del intestino grueso y el peritoneo pelviano. En contraste, no hay estomas linfáticos sobre la cápsula hepática, la superficie del bazo y la superficie serosa del estómago y del intestino delgado. Por consiguiente, la superficie serosa de esos órganos está comprometida sólo en la última fase de la diseminación peritoneal.

Estrategias actuales de tratamiento para la CP

Por un largo tiempo, la CP ha sido considerada como una condición preterminal y tratada con quimioterapia sistémica solamente, con pobres resultados, y el rol de la cirugía era solamente paliativo para aliviar la obstrucción intestinal. Pero al menos un estudio de fase III y muchos estudios de fase II han mostrado que el uso de la CCR con QHPI puede mejorar la sobrevida en la CP. Actualmente, estos métodos de tratamiento han evolucionado hacia un nuevo abordaje para la CP y pueden representar el estándar de cuidado en pacientes seleccionados (Figura 2) [38-40].

· FIGURA 2: Fundamento para la CCR más QHPI en el tratamiento de la CP

El uso intraoperatorio de agentes quimioterapéuticos para maximizar la eficacia tanto de la cirugía como de la quimioterapia tiene muchas ventajas. Primero, la cirugía puede separar las adherencias y remover la masa tumoral, dejando tumores residuales microscópicos mucho más susceptibles al efecto eliminador de las drogas quimioterapéuticas. Segundo, la quimioterapia intraperitoneal tiene distintas ventajas farmacológicas. En un reciente estudio de fase I, de Morgan y col. [41], 36 pacientes con CP de diferente origen fueron tratados con quimioterapia intraperitoneal con gemcitabina. Se halló que el pico de concentración peritoneal promedio fue 1.116 veces (rango, 456-1.886) más alto que el nivel pico en plasma. Esto podría incrementar la concentración local de la droga, intensificando así su efecto directo antitumor mientras que se reducen los efectos adversos sistémicos. Dicha alta concentración preferencial de las drogas en la cavidad peritoneal también ocurre con muchos otras drogas como la doxorubicina, melfalan, mitomicina C, cisplatino, gemcitabina, motixantrona, oxaliplatino, etopósido, irinotecan, paclitaxel, docetaxel, 5-fluorouracilo, floxuridina y carboplatino [42]. Tercero, el calor por si mismo tiene un efecto directo perjudicial sobre el crecimiento de las células cancerosas.

La membrana celular, citoesqueletos, síntesis de macromoléculas y mecanismos de reparación del ADN son todos afectados por la hipertermia [38]. La temperatura por encima de los 43º C tiene un efecto citostático directo sobre la línea de células neoplásicas MCF-7 del cáncer de mama humano, SKOV-3 ovárico y HepG2 del hepatocarcinoma [43]. Cuarto, el efecto sinérgico de la hipertermia y la quimioterapia ha sido también bien documentado. Se ha demostrado que la hipertermia aumenta la citotoxicidad de algunos agentes quimioterapéuticos [43-45]. Debido a estas ventajas, la CCR más QHPI ha sido cada vez más usada en el tratamiento de la CP de CG [46], mesotelioma maligno [47], cáncer apendicular [48], CC y CO [49-60].

Indicaciones, contraindicaciones y selección de pacientes

La QHPI es indicada comúnmente para el tratamiento de la CP con CG, CC, cáncer apendicular, CO, mesotelioma maligno, pseudomixoma peritoneal y ascitis neoplásica, si los pacientes pueden resistir la CCR y QHPI [38]. Las contraindicaciones son las siguientes: 1) pacientes que no están médicamente en condiciones de soportar los rigores de la CCR y QHPI, por ejemplo, aquellos con alteraciones renales y miocárdicas; 2) cuando existe una enfermedad extra-abdominal; 3) metástasis en el parénquima hepático; 4) enfermedad retroperitoneal abultada; 5) el tumor peritoneal fue incompletamente resecado o no puede ser reducido significativamente y 6) pacientes con más de 70 años de edad [38]. Una clara estadificación preoperatoria de la CP es necesaria para este tratamiento. La tomografía computada (TC) abdominopelviana preoperatoria, resonancia magnética nuclear, tomografía de emisión de positrones (TEP), TEP/TC o laparoscopía, son procedimientos adecuados [39].

Técnicas

Una CCR completa es vital para mejorar la sobrevida de los pacientes con CP, aunque en algunos enfermos con CP limitada, la remoción parcial del peritoneo es suficiente para eliminar la enfermedad macroscópica [61]. La meta de la CCR completa es remover toda la diseminación peritoneal macroscópica. La peritonectomía consiste en dos grandes componentes quirúrgicos (peritonectomía parietal y visceral). Una incisión en la línea media, extendiéndose desde el apéndice xifoides hasta el pubis es algunas veces necesaria, la peritonectomía parietal completa puede ser lograda mediante arrancamiento del peritoneo parietal a nivel de la incisión abdominal, luego en colon ascendente, bazo, cola del páncreas y colon descendente y sigmoides son movilizados y el peritoneo que recubre la pared abdominal inferior y la pelvis es removido. La peritonectomía visceral incluye la colectomía subtotal, omentectomía, gastrectomía parcial y resección del mesenterio en la extensión en que esté involucrado [10].

Es obligatorio examinar el epiplón mayor, la superficie inferior del diafragma y el fondo de saco de Douglas porque las células cancerosas libres pueden alojarse allí debido a la presencia de los estomas linfáticos [62]. Las micrometástasis en el peritoneo preservado pueden ser manejadas con la quimioterapia intraperitoneal, por lo que la citorreducción completa incluye la remoción del peritoneo con nódulos groseros [10,61,62].

Después de terminar la CCR, se inicia la QHPI. Se ha demostrado que la hipertermia aumenta la penetración de las drogas anticancerosas [63], además de su citotoxicidad sinérgica sobre las células cancerosas cuando se combina con algunas drogas  quimioterápicas como la mitomicina C (MMC) y cisplatino [64]. Se realiza ya sea con técnicas abiertas o cerradas, con más ventajas para la primera debido a la distribución uniforme de los agentes quimioterapéuticos dentro de la cavidad peritoneal [10]. En cada una de las técnicas, grandes volúmenes (5-10 litros) de solución salina calentada a 42º-43º C son introducidos en la cavidad peritoneal y circulados a una alta tasa de flujo de cerca de 10 L/min [10]. La dosis total de MMC y CDPP debería ser de 30 mg y 300 mg, respectivamente, con una duración óptima de 60-90 minutos [10].

Evaluación de la completitud de la CCR

Hay un acuerdo entre muchos centros de tratamiento que la extensión de la enfermedad previo a la CCR y la completitud de la CCR son los principales indicadores pronósticos para la sobrevida [14,38,66-85]. Para la completitud de la citorreducción, la extensión de la enfermedad residual después de la CCR se clasifica en 4 categorías: CCR-0 que indica ausencia de tumor visible; CCR-1, tumor residual < 2,5 mm de diámetro; CCR-2, tumor residual entre 2,5 mm y 2,5 cm de diámetro; CCR-3, tumor residual > 2,5 cm de diámetro o confluencia de enfermedad presente en cualquier sitio [86]. Pero aquellos con enfermedad más difusa (más de 2 cuadrantes) evolucionan peor sin importar cuan bueno haya sido el procedimiento de citorreducción. El entendimiento de una citorreducción completa puede varia de acuerdo con el proceso patológico, por ejemplo, en la CP por cáncer colorrectal, la citorreducción completa requiere un puntaje de CCR-0 [14,66-85] mientas que en el pseudomixoma peritoneal, una citorreducción completa puede involucrar tanto un CCR-0 como un CCR-1 [39,87].

Eficacia y beneficios de la CCR más QHPI

Es claro en la actualidad que la CCR más QHPI mejoran tanto la calidad de vida en pacientes con ascitis maligna [15,103,104] como la sobrevida [15,67]. Los resultados de los estudios más significativos sobre las tasas de sobrevida apoyan el uso de esta nueva modalidad como un estándar de cuidado.

Eventos adversos de la QHPI

La QHPI se asocia con alta tasa de morbilidad, que va del 27% al 56% [38]. Los eventos adversos pueden clasificarse en relacionados con la CCR y la morbilidad relacionada con la quimioterapia [15]. Los eventos adversos relacionados con la cirugía son los abscesos, perforación intestinal, fístula, íleo prolongado, filtración biliar, pancreatitis, neumonía, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, insuficiencia cardíaca e infartos cerebrales [11,38].

El análisis multivariado demostró que los eventos adversos están relacionados con el estadio de la CP, la duración de la cirugía, el número de anastomosis y la pérdida hemática [36,88].

Los efectos colaterales principales relacionados con la quimioterapia son la supresión de la médula ósea y la insuficiencia renal, la mayoría con el uso del cisplatino [11]. La tasa de mortalidad  para la QHPI oscila entre 0% y 11% y las causas más comunes de muerte son perforaciones intestinales, supresión de la médula ósea, insuficiencia respiratoria, infección por Staphylococcus aureus meticilino resistente y embolia pulmonar [38].

A pesar de la morbilidad mencionada, esta modalidad sigue siendo la adecuada, si no la mejor, en la actualidad, debido a que los pacientes con CP pueden empeorar sin ella, estando la quimioterapia sistémica o la cirugía sola asociadas con resultados mucho peores. Con una selección cuidadosa y adecuada de los pacientes, excluyendo a aquellos que no son aptos, es posible reducir la morbilidad de la CCR + QHPI y producir un impacto favorable en la mejora de la sobrevida de los pacientes.

Direcciones futuras

Recientemente, un panel de 55 expertos en CP ha alcanzado un consenso que estableció que el tratamiento sistémico solo puede no ser más el apropiado para los pacientes con CP limitada originada en un cáncer de colon primario o recidivado. La CCR + QHPI como una nueva estrategia de tratamiento, tiene claras ventajas en ese escenario [89]. Tal procedimiento ha sido aprobado por los expertos en cirugía oncológica de la CP de Norteamérica, Francia, Italia, Alemania, Holanda, España y Australia. El consenso también indica que los pacientes que tienen CP aislada y que probablemente reciban una citorreducción completa, de acuerdo a lo determinado por las TC preoperatorias, deberían ser sometidos a CCR y si la citorreducción completa es alcanzada, debería hacérseles MMC hipertérmica intraperitoneal (a 15-35 mg/m², 39º-42º C, por 60-120 minutos, ya sea mediante instilación cerrada o abierta) seguido por la mejor quimioterapia sistémica adyuvante [65].

Varios temas han sido discutidos acerca del futuro de esta estrategia de tratamiento, uno de los cuales es cómo hacer esta terapia estandarizada y disponible para un gran número de pacientes. Los procedimientos quirúrgicos requeridos para una citorreducción agresiva son largos, desafiantes, mórbidos y requieren un gran gasto hospitalario, banco de sangre y recursos del quirófano [38]. Aún cuando esta estrategia de tratamiento ha sido confirmada como efectiva en algunos centros, existe sólo un ensayo clínico randomizado para establecer definitivamente su eficacia en términos de mejora de la sobrevida y de la calidad de vida de los pacientes con CP de origen colorrectal [39,67]. Actualmente, está en progreso un estudio prospectivo, multicéntrico de fase II a gran escala, utilizando CCR y QHPI con MMC seguido de quimioterapia sistémica adyuvante moderna para pacientes con CP aislada de cáncer colorrectal. Este estudio abarca 66 cirujanos con experiencia en neoplasia de la superficie peritoneal de 46 instituciones en 16 países. Una vez completado, este estudio brindará la mejor evidencia de la eficacia de esta modalidad de tratamiento [89].

Es claro que la CCR más QHPI no está indicada para todos los pacientes con CP y los resultados alcanzados por expertos internacionales en este campo pueden no ser replicados en la práctica clínica de rutina. Los pacientes con buen estado clínico, bajo volumen de enfermedad peritoneal y ausencia de metástasis extra-abdominales son los que probablemente más se beneficiarán con este tratamiento combinado. Esta significa que el diagnóstico temprano, rápida derivación a los centros especializados en peritonectomía para estadificación y pronta intervención, son las claves para un manejo exitoso. Sólo con esfuerzos de colaboración entre los oncólogos clínicos, cirujanos oncólogos y centros de tratamiento de malignidades de la superficie peritoneal tales resultados pueden ser alcanzados [39].

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