Introducción
La indicación de terapia antibacteriana, de manera empírica, para la neumonía extrahospitalaria (NEH) debe considerar el cambio de los agentes patógenos habitualmente hallados, debido a la mayor incidencia de los considerados “atípicos” y a la aparición de resistencia microbiana, incluso a múltiples antibióticos. Dado que la sobreprescripción de los fármacos antibacterianos es una de las causas principales de difusión de la resistencia, es fundamental implementar estrategias para controlar ese factor. Este enfoque incluye la restricción de la terapia antibacteriana a los casos con etiología confirmada, la reducción de la duración del tratamiento al lapso estrictamente necesario para que resulte efectivo y la selección del antibiótico óptimo, acorde con sus propiedades farmacodinámicas.
En el caso de la levofloxacina, los resultados terapéuticos se asocian más con la relación entre el área bajo la curva de concentración plasmática en función del tiempo (ABC) y la concentración inhibitoria mínima (CIM) del microorganismo que con el tiempo durante el cual su concentración en sangre supera la CIM. Además, se ha informado que una razón más elevada entre la concentración plasmática máxima (Cmáx) y la CIM evita la aparición de resistencia. Por lo tanto, el aumento de la dosis del fármaco, con el consiguiente ascenso de la Cmáx y del ABC, permitiría acortar la duración del tratamiento sin afectar su eficacia.
Los autores del presente estudio presentan los resultados de una estrategia terapéutica basada en el uso de “altas dosis durante lapso breve”, empleada para tratar pacientes con NEH, que recibieron 750 mg/día de levofloxacina durante 5 días.
Metodología
La población examinada estuvo constituida por pacientes de ambos géneros, mayores de 18 años, con diagnóstico de NEH, estratificados según el índice de gravedad de la afección. Para evitar el ajuste de dosis del antibiótico, fueron excluidos los individuos con índice de depuración de creatinina < 50 ml/min.
El diseño del estudio fue aleatorizado, a doble ciego y de comparación entre tratamientos activos, y su objetivo consistió en demostrar la no inferioridad del régimen de “dosis altas durante lapso breve”. Se realizó en 70 centros de atención sanitaria de los EE.UU.
Los participantes recibieron tratamiento con levofloxacina, en dosis de 500 mg/día durante 10 días, o de 750 mg/día por 5 días, seguidos de la administración de placebo, hasta completar los 10 días de farmacoterapia. La medicación se utilizó por vía oral o intravenosa; los individuos con neumonía grave fueron internados durante al menos 24 horas.
Al ingreso de los pacientes en el estudio, se evaluaron la presencia de signos y síntomas clínicos y la gravedad de la neumonía. Se obtuvieron muestras de secreciones respiratorias y de sangre, para tinción con medio de Gram, cultivo y detección de Legionella pneumophila. También se realizaron determinaciones serológicas, durante las fases aguda y de convalecencia, para diagnóstico de infección por agentes “atípicos” y se determinó en orina la presencia de antígenos de L pneumophila.
Las evaluaciones clínicas y microbiológicas de control se realizaron al tercer día de tratamiento, al finalizar éste (de manera que coincidiera con el día 7 o 14 desde la última dosis) y, también, entre los días 31 y 38 siguientes. Acorde con los resultados, se consideró que la respuesta clínica podía corresponder a la curación, la mejoría, el fracaso o no ser evaluable; respecto de la respuesta microbiológica, la infección podía haber sido eliminada, persistir o desconocerse su evolución.
La variable principal de eficacia fue la tasa de eficacia clínica (porcentaje de pacientes en lo que se había logrado la curación o la mejoría de la afección), evaluada en el momento del primer control posterior al tratamiento. El criterio de no inferioridad se estableció de acuerdo con el intervalo de confianza del 95% (IC), para la diferencia en la tasa mencionada, entre ambos esquemas terapéuticos. También se examinaron otros criterios de valoración secundarios y la seguridad del fármaco.
Resultados
En total, 530 personas fueron asignadas al azar; en 198 y 192 de ellas, tratadas con dosis de 750 mg/día o de 500 mg/día de levofloxacina, respectivamente, fue posible determinar la eficacia de los esquemas terapéuticos. Las características demográficas de los grupos mostraron semejanza y, en ambos, hubo mayor proporción de casos con índice de gravedad de la neumonía más bajo.
La tasa de eficacia clínica correspondió a 92.4% de los pacientes que recibieron 750 mg/día de levofloxacina y a 91.1% para el grupo de comparación (IC: -7-4.4). Según lo observado en el control ulterior, 4.3% de los pacientes tratados con la estrategia en estudio y 1.2% de aquellos que utilizaron la dosis habitual del antibiótico, presentaron recaída o una nueva infección.
Respecto de los estudios microbiológicos, el 99.4% de los agentes patógenos hallados en los cultivos mostró sensibilidad adecuada a la levofloxacina. La CIM90 de las cepas identificadas de H influenzae, H parainfluenzae y S pneumoniae fueron inferiores al valor de referencia de 2.0 µg/ml del antibiótico.
El porcentaje de eliminación de los diversos microorganismos responsables de la infección fue similar en ambos grupos (93.2% cuando se emplearon 750 mg/día de levofloxacina y 92.4% al utilizar 500 mg/día del fármaco). La presencia de bacteriemia se confirmó en igual número de pacientes en ambos grupos (7 casos en cada uno), aunque ninguno mostró persistencia después del tratamiento.
En relación con la evolución de los síntomas, los investigadores observaron que al tercer día de farmacoterapia, un porcentaje mayor de participantes tratados con el esquema en evaluación, en comparación con aquellos que recibieron las dosis habituales por más tiempo, mostró resolución de la fiebre, tanto subjetiva como objetiva (49.1% y 38.5%, respectivamente; p = 0.027). En estos pacientes también se halló mejoría de la falta de aire y de las características del esputo.
Por último, fue posible evaluar la seguridad del fármaco en 256 pacientes tratados con la dosis más elevada, y 265 individuos del grupo de comparación, que habían recibido al menos 1 dosis de levofloxacina. La incidencia de eventos adversos (EA) durante el tratamiento fue similar al emplear cualquiera de los esquemas terapéuticos (IC: -6.8-10.5). Entre los sujetos tratados con 750 mg/día del fármaco, las náuseas, la erupción cutánea y el agravamiento de los síntomas fueron los EA relacionados más habituales; en el caso de los participantes que recibieron 500 mg/día del antibiótico, los EA aparecidos fueron la erupción cutánea, el insomnio y la diarrea. El EA grave notificado con mayor frecuencia en ambos grupos fue el agravamiento de la neumonía (3.5% y 3.4% de los pacientes, respectivamente).
Discusión
El presente estudio demostró que la administración de 750 mg/día de levofloxacina durante 5 días resulta al menos tan eficaz y segura como 500 mg/día, durante 10 días, para el tratamiento de la NEH. La tasa de eficacia clínica fue similar en los sujetos que recibieron cualquiera de los esquemas terapéuticos, pero los autores destacan que la normalización de la temperatura corporal fue anterior cuando se empleó la dosis más elevada del antibiótico.
Las limitaciones del presente trabajo, que pueden afectar la generalización de sus conclusiones, abarcan la inclusión de mayor cantidad de pacientes con neumonía de gravedad leve o moderada y el hallazgo de M pneumoniae asociado generalmente con cuadros clínicos menos graves, en una cantidad importante de cultivos; no obstante, las respuestas clínica y microbiológica y la tasa de recaída no difirieron entre los participantes para los distintos agentes patógenos identificados.
En concordancia con lo notificado por los organismos gubernamentales nacionales, la sensibilidad de los microorganismos hallados en los cultivos fue adecuada (< 99%). Como se mencionó en la introducción, la resistencia bacteriana suele resultar del empleo de dosis inapropiadas, por lo que es fundamental indicar esquemas terapéuticos basados en las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de los antibióticos. La levofloxacina muestra actividad dependiente de su concentración; en estudios anteriores, se demostró que las dosis de 750 mg logran la eliminación más rápida y completa de cepas de S pneumoniae resistentes a la ciprofloxacina que aquellas que contienen 500 mg. Al incrementar la concentración máxima del antibiótico, aumentan las proporciones ABC/CIM y Cmáx/CIM, hecho que puede aprovecharse para optimizar los resultados terapéuticos.
Por otra parte, se ha demostrado que las dosis mayores de levofloxacina permiten obtener concentraciones más elevadas no sólo en plasma sino también en el tejido pulmonar, que puede traducirse en actividad bactericida más completa sobre agentes patógenos tanto extracelulares como intracelulares.
En el presente estudio, la cantidad total de levofloxacina administrada a los participantes que recibieron 750 mg/día fue 25% inferior que cuando se indicaron 500 mg/día. La reducción de la cantidad del antimicrobiano, junto con el acortamiento del período de tratamiento, podrían favorecer los resultados terapéuticos al aprovechar la propiedad de la levofloxacina de ejercer el efecto dependiente de su concentración.
Otros estudios clínicos de fase III han demostrado la tolerabilidad de las dosis de 750 mg del antibiótico que, en el trabajo aquí descrito, indujeron igual porcentaje de EA relacionados que aquellas de 500 mg.
Conclusión
Para el tratamiento de los pacientes con NEH de diversa gravedad, la indicación de un régimen basado en dosis de 750 mg/día de levofloxacina, durante 5 días, resultó tan eficaz y seguro como la administración de 500 mg/día, durante 10 días. Al lograr concentraciones plasmáticas mayores del antibiótico es posible aprovechar sus propiedades farmacodinámicas que, combinadas con las ventajas del tratamiento más breve y la exposición del paciente a menor cantidad total del fármaco, pueden optimizar los resultados terapéuticos.