Desde su primera descripción en 1882, las  neoplasias malignas del apéndice siguen siendo raras. Los tumores carcinoides malignos son las más frecuentes, siendo responsables del 85% de todas las neoplasias apendiculares. El diagnóstico preoperatorio es invariablemente difícil y los protocolos precisos para el tratamiento de estas neoplasias permanecen inciertos. Los autores de este trabajo revisan su experiencia y efectúan una  búsqueda de la evidencia publicada para producir guías de manejo. Concluyen en recomendar la hemicolectomía derecha como tratamiento de elección para los tumores carcinoides malignos. No obstante, los pequeños tumores carcinoides clásicos de menos de 2 cm de diámetro ubicados en la punta del apéndice, con un bajo índice de proliferación, sin extensión angiolinfática ni al mesoapéndice pueden sen tratados con apendicectomía.

Introducción

La apendicitis aguda es común, con la apendicectomía siendo responsable del 55% de las operaciones de emergencia, correspondiendo a 15 procedimientos por cada 100.000 habitantes [1]. Desde la primera descripción de un adenocarcinoma primario del apéndice en 1882 [2], las neoplasias del apéndice siguen siendo raras y se presentan en solamente el 0,9%-1,4% de las piezas de apendicectomía [3,4]. Estos tumores son raramente identificados antes de la apendicectomía y menos del 50% de los casos son diagnosticados intraoperatoriamente [5-8]. Los tumores carcinoides son los que tienen la prevalencia más alta, siendo responsables por hasta el 85% de todas las neoplasias apendiculares [4,9-10].

Objetivo

Revisar todos los pacientes diagnosticados con tumores carcinoides malignos del apéndice en el hospital donde se desempeñan los autores y correlacionar estos datos clínicos con la evidencia publicada para producir guías terapéuticas que asistan al equipo quirúrgico multidisciplinario.

Métodos

Una revisión histopatológica retrospectiva de 10 años de todas las piezas de apendicectomía fue realizada en el Antrim Area Hospital Cancer Unit. Los registros clínicos de los pacientes diagnosticados con tumores malignos de tipo carcinoide fueron revisados en busca de datos relacionados con la demografía de los pacientes, presentación clínica, investigación preoperatoria y diagnósticos diferenciales, así como hallazgos intraoperatorios. Los mucoceles apendiculares benignos fueron excluidos. Los reportes de anatomía patológica fueron examinados cuidadosamente en relación con el tipo de tumor, tamaño, ubicación y evidencias de extensión angiolinfática o mesoapendicular. Luego se le envió un cuestionario a los todos los pacientes en combinación con una encuesta de seguimiento por correo a cada paciente del General Practitioner. El análisis estadístico se realizó con el programa estadístico SPSS (Versión 12, SPSS Inc., Chicago, USA). Una p < 0,05 fue considerado significativo.

Resultados

Demográficos
Se identificaron 11 pacientes con tumores malignos del apéndice de tipo carcinoide desde abril de 1994 hasta diciembre de 2003. Hubo 8 mujeres (edad promedio 54 años, rango 14-81) y 3 hombres (edad promedio 28, rango 16-45).

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Presentación clínica
Seis pacientes se presentaron con apendicitis aguda, con o sin formación de abscesos. A todos los pacientes se les realizó apendicectomía simple y drenaje del absceso como tratamiento apropiado. Dos pacientes con malignidad cecal confirmada sufrieron la apendicectomía como parte de una hemicolectomía derecha. El apéndice fue resecado incidentalmente en los 3 pacientes restantes durante procedimientos primarios para tumores de ovario, obstrucción del intestino delgado (OID) y hemorragia gastrointestinal.

Análisis anatomopatológico
En un total de 9 pacientes se identificaron tumores carcinoides clásicos (TCC), (M = 3 y F = 6, edad promedio 43, rango 14-81). Cinco de ellos tenía un TCC primario del apéndice siguiendo a una apendicectomía por apendicitis aguda y 1 paciente tenía un TCC primario del apéndice siguiendo a una colectomía subtotal por sangrado gastrointestinal. Los 3 pacientes restantes tenían un TCC secundario involucrando al apéndice de origen primitivo en ciego, intestino delgado y ovario, respectivamente. Los otros dos pacientes fueron identificados tumores carcinoides con células caliciformes (TCCC) (F = 2, edades 46 y 76). Una de las pacientes tenía un TCCC primario siguiendo a una apendicectomía por apendicitis aguda mientras que la otra paciente tenía un TCCC secundario en el apéndice, cuyo origen primario era cecal.

Resultado quirúrgico
El seguimiento promedio fue de 63 meses (rango, 1-125 meses). Nueve pacientes permanecen bien hasta la fecha, sin evidencias de recidiva tumoral ni de progresión de la enfermedad. Dos pacientes fallecieron en el período postoperatorio: la paciente 7 fue admitida 8 meses después de su cirugía inicial con una OID ocasionada por una recidiva de un TCCC; fue tratada paliativamente y falleció por bronconeumonía en la misma internación. La paciente 9, diagnosticada con un TCC falleció en el 8º día postoperatorio por una úlcera duodenal perforada.
Aunque pareciera que las mujeres no evolucionan tan bien como los hombres, esta diferencia no fue estadísticamente significativa (log rank, p = 0,59. El análisis de regresión con el modelo Cox para otros predictores de mortalidad no fue significativo (edad, tipo de cirugía [electiva vs. emergencia] , índices hematológicos [recuento de glóbulos blancos y proteína C reactiva]).

Discusión
La fisiopatología de los TCC y TCCC malignos, con particular énfasis en las estrategias actuales de manejo para cada tipo particular, será discutida, con referencia a la experiencia de los autores en los últimos 10 años.

Tumores carcinoides clásicos:

Epidemiología
Los tumores carcinoides del intestino fueron descritos en 1867 [11] y más detalladamente por Lubarsch [12] en 1988. Sin embargo, el término karzinoide no fue utilizado hasta 1907, por Oberndorfer [13], para distinguir los tumores carcinoides, que él consideraba benignos, del carcinoma maligno.

Los TCC del apéndice tienen una prevalencia del 0,3%-0,9% en pacientes sometidos a apendicectomía de rutina y son responsables por el 32%-85% de todas las neoplasias apendiculares [4,9-10]. Los autores reportan una prevalencia del 0,23% con 5 casos de TCC primario identificados entre 2.154 pacientes con apendicitis aguda que fueron apendicectomizados de emergencia durante el período en estudio. Existe una leve incidencia más alta en los pacientes de sexo femenino [10,14-15]. Inicialmente se pensó que el umbral más bajo de apendicectomía entre las mujeres, combinado con un aumento en la utilización de los procedimientos laparoscópicos, resultó en un aumento en el diagnóstico de estas lesiones incidentales [16]. Sin embargo, este predominio femenino es independiente de la tasa de apendicectomía y es – por lo tanto – un factor epidemiológico verdadero [14,17-18].  El pico de incidencia reportado de 20-29 años y 15-19 años, para los hombres [15] y las mujeres [17], respectivamente, parece estar inclinado hacia los jóvenes, dado que estos pacientes son más probablemente sometidos a apendicectomía de rutina. Los grandes estudios epidemiológicos, no obstante, muestran una edad promedio de 49 años para los hombres y de 38 años para las mujeres [10,14,19]. En esta serie, los autores demostraron un promedio de edad más bajo en los hombres, de 28 años, en comparación con 54 años en las mujeres. En el grupo masculino, todos excepto uno de los TCCs se diagnosticaron incidentalmente a raíz de apendicectomía por apendicitis aguda, de lo que se desprende que hay un pico de edad de incidencia más bajo en la población. En el grupo femenino, aunque los TCCs fueron hallazgos incidentales, tres de las pacientes de más edad fueron sometidas a diferentes modalidades terapéuticas (hemicolectomía, ooforectomía) en lugar de una simple apendicectomía.

Sintomatología
La presentación clínica es indistinguible de la apendicitis aguda en más del 50% de los pacientes [18,20,21]. El dolor crónico en la fosa ilíaca derecha puede ocurrir debido a que el tumor cause obstrucción parcial intermitente. Sin embargo, el análisis histopatológico confirma un factor obstructivo en sólo el 25% de los casos. Los TCCs también pueden ser identificados por resecciones apendiculares incidentales durante una laparotomía por otras causas [22].

Los síntomas del síndrome carcinoide son raros pero pueden ser indicativos de metástasis hepáticas [23,24]. Las investigaciones hematológica, bioquímica y urinaria son – por lo tanto – requeridas para complementar a la tomografía computada o resonancia magnética nuclear y centellografía, para confirmar el síndrome carcinoide [25,26]. Un aumento el la excreción urinaria del ácido 5-hidroxi-indol acético (A5HIA) combinado con una elevación urinaria y concentración de serotonina plaquetaria, pueden ser usados para monitorear la progresión de la enfermedad [25].

Anatomía patológica
El TCC se origina del tejido neuroendócrino hallado a lo largo del tracto gastrointestinal primitivo (Figura 1). El apéndice es el sitio aislado más frecuentemente involucrado, con el íleon en segundo lugar [19]. Cuando está confinado al apéndice, raramente ocasiona enfermedad metastásica pero, cuando está presente, el modo primario de diseminación es a través del sistema linfático.

Aunque han existido intentos de clasificar los TCCs de acuerdo con su comportamiento histopatológico [27-30], el tamaño del tumor sigue siendo el factor pronóstico más importante para indicar el potencial metastático [17,31]. El 80% de los carcinoides apendiculares miden menos de 1 cm de diámetro, con 14% midiendo entre 1 y 2 cm y 6% con más de 2 cm de diámetro. La punta del apéndice está involucrada en el 75% de los tumores, con 15% ocurriendo en el medio del apéndice y 10% en la base. Los TCCs son más agresivos en los niños, dado que hay una frecuencia aumentada de compromiso seroso y del tejido graso (20% y 10% en adultos vs. 40% y 30% en los niños} [7]. A pesar de este aumento en el compromiso periapendicular , la diseminación metastática es rara. No obstante, cuando está presente, la extensión al mesoapéndice se correlaciona bien con las metástasis ganglionares y el tamaño tumoral [32].

El uso de marcadores de la proliferación tumoral para predecir el potencial metastático ya ha sido bien establecido en tumores neuroendócrinos pancreáticos y gástricos (intestino anterior) [33] y ulterior evidencia sobre que los altos índices de proliferación se correlacionan con un comportamiento biológico más agresivo también ha sido demostrada en tumores del intestino medio y posterior [30]. Aunque hay poca evidencia que apoye esta correlación en los tumores apendiculares, Goede y col. [34], señalan que los carcinoides apendiculares con un alto índice mitótico e índice Ki67 positivo (marcador de proliferación tumoral), deberían ser considerados como tumores potencialmente agresivos, como es el caso para los otros tumores carcinoides gastrointestinales. No obstante, ellos consideran estos marcadores inmunohistoquímicos solamente como una herramienta complementaria en la toma de decisiones pronósticas.

Tratamiento
El tratamiento localizado, tal como la simple apendicectomía, es apropiado para tumores de menos de 2 cm de diámetro, con un bajo índice de proliferación, ubicados en la punta del apéndice, sin invasión angiolinfática ni mesoapendicular [32,34]. Para los tumores de más de 2 cm de diámetro  o con evidencia histológica de extensión al mesoapéndice, o tumores en la base del apéndice con extensión cecal, está indicada una hemicolectomía derecha, aún cuando sólo el 20% de las piezas resecadas mostrarán algún compromiso residual o linfático siguiendo a la apendicectomía [34]. En este estudio, los TCCs siguiendo a una apendicectomía o a otros procedimientos fueron de menos de 1 cm de diámetro y estaban ubicados en la punta del apéndice. Por lo tanto, no se consideró necesario otro procedimiento operativo.

Pronóstico
El pronóstico del TCC es bueno, con una tasa de sobrevida a 5 años del 90%-100% [35,36]. Hay alguna sugerencia respecto a que los pacientes con carcinoides apendiculares tienen índices más altos de incidencia de lesiones sincrónicas y metacrónicas y que la investigación gastrointestinal debería ser implementada. En esta serie, el paciente 9 murió en el período postoperatorio por una úlcera gastroduodenal perforada. Todos los otros pacientes han sido revisados sobre una base regular y permanecen bien. Los autores no han instigado aún una política de investigación colónica formal para estos pacientes, dado que la mayoría de las lesiones fueron hallazgos incidentales, de menos de 2 cm, sin evidencia de compromiso mesoapendicular o linfático.

Sin embargo, consideran que deben permanecer vigilantes en relación con la presencia del síndrome carcinoide, y la paciente 3 concurre en la actualidad a la unidad regional neuroendócrina para la manipulación hormonal (lanreotide). Los hallazgos intraoperatorios confirmaron la presencia de metástasis hepáticas durante la hemicolectomía derecha por un gran tumor carcinoide cecal. La paciente desarrolló síntomas 9 meses después de la cirugía. La administración de un análogo de la somatostatina en estos pacientes ha mostrado que produce una mejoría sintomática en el 85% de los casos, con una reducción en el A5HIA urinario en el 60% [37-41]. La estabilización de la enfermedad ocurre en el 50%, mientras que el 15% desarrollan una enfermedad avanzada. Los pacientes con un sintomatología de síndrome carcinoide progresiva y sin respuesta, pueden también beneficiarse con la adición de a-interferón [42], o una intervención quirúrgica (oclusión de la arteria hepática) combinada con quimioterapia adyuvante [43].

Tumores carcinoides con células caliciformes

Epidemiología
El TCCC del apéndice fue reconocido por primera vez como una entidad diferente en 1969 y permanece como una variante rara del carcinoide apendicular [44]. La edad pico es entre 53 [45] y 58 [46] años con un predominio femenino de 4:1. Los autores identificaron 2 pacientes mujeres con TCCC de 46 y 76 años, que se presentaron con apendicitis aguda y una masa cecal, respectivamente. Reportan una prevalencia de 0,05% con un caso de TCCC primario identificado entre 2.154 pacientes con apendicitis aguda que fueron sometidos a apendicectomía de emergencia durante el período en estudio.

Sintomatología
La presentación clínica es invariablemente indistinguible de la apendicitis aguda en más del 50% de los pacientes [18,20,21] como fuera descrito previamente para el TCC.

Anatomía patológica
El TCCC ha sido descrito como un adenocarcinoide, un carcinoma de células crípticas, implicando una doble diferenciación desde una célula pluripotencial, tanto en células mucinosas como neuroendócrinas, que tienen una historia natural agresiva e impredecible [47]. Las características biológicas e histológicas son intermedias el carcinoide apendicular clásico y el adenocarcinoma colónico de células en anillo de sello [48,49] (Figura 2).Las metástasis a órganos intraabdominales, especialmente los ovarios en las mujeres, y en el peritoneo, son vistas en el 20% de los casos [50] en comparación con el TCC en el que el potencial de metástasis se restringe a raras lesiones de más de 2 cm de diámetro [5]. El tamaño abultado del tumor es un pobre indicador del potencial biológico en los TCCCs, debido a que son habitualmente difusamente infiltrativos y no forman masas discretas. A menudo, los tumores son muy pequeños y están representados únicamente por la estenosis de la luz apendicular o por un área de induración en la pared del apéndice. Histológicamente, aún pequeños tumores pueden tener ya diseminación más allá de la serosa y pueden ya haber metastatizado. Warkel y col. [51], describen una alta tasa de mortalidad para el 20% de los TCCCs que metastatizan. En los pacientes de sexo femenino, el 90% de estas metástasis involucran los ovarios que luego sirven como fuente para ulterior diseminación tumoral [50-52].

Tratamiento
Rammani y col. [49], completaron el primer estudio molecular de las mutaciones del encogen K-ras y de los genes supresores de tumor p53 en los TCCCs. Concluyen en que los TCCCs son variantes del TCC más bien que adenocarcinomas, debido a la baja incidencia de metástasis, falta de atipía citológica significativa y que las mutaciones K-ras vistas en los adenocarcinomas colorrectales no fueron detectadas. Estos hallazgos conducen a apoyar la recomendación de que las guías terapéuticas aplicadas a los carcinoides apendiculares deberían ser ciertas para los TCCCs. Por lo tanto, los TCCCs de menos de 2 cm de diámetro, sin compromiso seroso o linfático, deberían ser tratados con la apendicectomía solamente, reservando la hemicolectomía derecha para lesiones más avanzadas. No obstante, la mayoría de los estudios recomienda resecciones más extensas, tales como la hemicolectomía derecha, a pesar del estado anatomopatológico, debido a la conducta biológica impredecible del tumor, que incluye recidivas locales retardadas y metástasis pulmonares [47]. Sin tomar en cuenta el estadio, los autores sienten que una hemicolectomía derecha es mandatoria dada la naturaleza agresiva de estos tumores.

En esta serie, en 2 de los 11 pacientes diagnosticados con tumores carcinoides se encontró morfología en anillo de sello, de acuerdo con el TCCC maligno. La paciente 5 fue sometida a una apendicectomía de rutina por apendicitis aguda. La histopatología demostró un TCCC de 1,5 cm con evidencia de compromiso seroso e invasión del mesoapéndice. Se procedió a realizarle una hemicolectomía derecha 1 mes después de la apendicectomía inicial. La histopatología no demostró carcinoma residual. No se administró terapia adyuvante y permanece en buen estado general. La paciente 7 fue sometida a una laparotomía de urgencia por OID; los hallazgos intraoperatorios confirmaron una lesión obstructiva cecal. Se efectuó una hemicolectomía derecha por un TCCC ampliamente infiltrante. Fue readmitida  meses después de la cirugía inicial con una OID secundaria a una recidiva tumoral. Fue tratada paliativamente; posteriormente desarrolló una fístula anastomótica y desafortunadamente falleció 1 mes después por una bronconeumonía.

Pronóstico
Los TCCCs son más agresivos que los TCC y están asociados con un pronóstico más pobre. Las tasas de sobrevida a 5 años van desde el 73% [51] al 83% [48] y la tasa de sobrevida a 10 años es del 60% [51]. Se piensa que la tasa más alta de mortalidad está asociada con la tasa más elevada de recidivas locales y enfermedad metatásica. Los autores derivan de rutina a todos sus pacientes al departamento de oncología para la evaluación clínica y seguimiento.

Conclusión

Los tumores carcinoides malignos del apéndice son raros y difíciles de diagnosticar preoperatoriamente. Los autores han presentado su experiencia en los últimos 10 años y después de una revisión subsiguiente de la literatura, recomiendan la hemicolectomía derecha como tratamiento de elección para todos los tumores carcinoides malignos, excepto para los TCC pequeños, de menos de 2 cm de diámetro, ubicados en la punta del apéndice, con un índice de proliferación bajo y sin extensión angiolinfática o mesoapendicular. La terapia adyuvante debería ser considerada después de la evaluación oncológica para los pacientes con alteraciones hormonales debidas al síndrome carcinoide, lesiones metastásicas sintomáticas mensurables en el hígado o los pulmones o recidivas locales tardías.