Esencia:
Revisión acerca de los avances en la formulación de fármacos con efecto selectivo sobre subtipos específicos de los receptores GABAA y en el conocimiento de su estructura, como parte de la búsqueda de nuevas alternativas terapéuticas para diversas enfermedades.
Introducción
El ácido γ-aminobutírico (GABA) es el neurotransmisor inhibitorio más abundante en el sistema nervioso central, y la mayor parte de sus acciones fisiológicas son mediadas por los receptores GABAA. Estos receptores constituyen canales para el ión cloro, están compuestos por 5 subunidades proteicas, pueden ser abiertos por el GABA y modificados por diversos fármacos de importancia en la práctica médica. El efecto clínico de las benzodiazepinas, los barbitúricos, los anestésicos, los anticonvulsivantes y los corticosteroides se debe, en parte, a su interacción con sitios específicos de unión alostérica de los receptores GABAA. También se ha demostrado que participan en el control de la excitabilidad cerebral, en la regulación de la ansiedad, de la conducta alimentaria y de los ritmos circadianos, y que también desempeñan un papel en el estado de vigilia, la cognición, la memoria y el aprendizaje.
Algunas pruebas recientes señalan la existencia de múltiples subtipos de receptores GABAA, con distinta distribución regional en el cerebro y también en poblaciones celulares. Cada uno de estos subtipos posee una estructura diferente y, por lo tanto, sus propiedades farmacológicas también difieren. Algunos estudios han confirmado que el efecto de ciertos agentes farmacológicos es mediado por su acción selectiva sobre determinada clase de receptores GABAA, hecho que ha impulsado la búsqueda de fármacos con capacidad para unirse a un subtipo específico de estos receptores, lo que permitiría proporcionar tratamiento a numerosas enfermedades, con menor incidencia de efectos secundarios.
Multiplicidad de los subtipos de receptores GABAA
Los receptores GABAA están constituidos por 5 subunidades proteicas, que forman un canal central para el ión cloro. Una variedad considerable de isoformas de las subunidades denominadas α, β, γ, δ, ε, π, θ y ρ han sido clonadas y secuenciadas en tejido nervioso de mamíferos, que muestran distribución variable regional, celular y subcelular. Algunas neuronas expresan sólo ciertas clases de subunidades, mientras que otras lo hacen con la mayoría o todas ellas, lo que origina la existencia de distintos subtipos de receptores.
La mayor parte de los receptores GABAA contienen 2 subunidades α, 2 del tipo β y 1 de clase γ, pero se ha calculado que existen más de 500 variedades de estos receptores en el cerebro. Debido a la importancia cuantitativa del sistema gabaérgico cerebral, aun las variedades de receptores menos frecuentes podrían resultar tan abundantes como algunas clases de dopaminérgicos o serotoninérgicos. Además, la localización particular de algunos receptores a nivel regional y celular podría ofrecer la oportunidad de elaborar compuestos con acción altamente específica.
Los subtipos de receptores GABAA median diferentes efectos farmacológicos
Las pruebas acerca de la especificidad de acción mediada por los diferentes subtipos de los receptores GABAA provienen de estudios donde se utilizaron la genética molecular y la farmacología, combinadas. De acuerdo con este enfoque, se producen mutaciones puntuales en regiones que codifican determinadas subunidades del receptor, de manera que este último es insensible a la modulación a través del sitio alostérico. Luego se compara la respuesta conductual inducida por un fármaco determinado, entre los animales que expresan la mutación y aquellos genéticamente intactos. De este modo, en relación con el diazepam, por ejemplo, ha sido posible establecer que los receptores compuestos por las subunidades α1, β y γ2 median la acción sedante, la memoria anterógrada y, en parte, el efecto anticonvulsivante; por su parte, los receptores formados por las subunidades α2, β y γ2 son responsables del efecto ansiolítico y la relajación muscular, y aquellos integrados por las subunidades α5, β y γ2 participan en los procesos de la memoria y el aprendizaje. Varios estudios adicionales han evaluado las respuestas mediadas por variantes de otras subunidades de los receptores GABAA y por otros compuestos.
En resumen, los diferentes subtipos de receptores median distintas acciones farmacológicas, hecho que ha sugerido que el empleo de fármacos con selectividad para una clase de receptor podría resultar más efectivo y asociarse con menor incidencia de eventos adversos.
Farmacología de los receptores GABAA
La interacción de cualquier otra sustancia con estos receptores puede examinarse únicamente con técnicas menos precisas, por lo que se desconoce el número total de sitios de unión alostéricos.
Otras dificultades en la investigación en esta área se relacionan con el hecho de que algunos agentes farmacológicos producen, según su concentración, efectos opuestos sobre el flujo de cloro mediado por el GABA, o activan directamente al receptor en ausencia de este neurotransmisor. Por todo esto, es necesario estudiar el efecto individual de cada fármaco sobre los subtipos de receptores, obtenidos mediante recombinación genética. Los estudios funcionales sobre su farmacología son recientes y aún se carece de información suficiente.
Fármacos que interactúan con el sitio de unión para GABA
Los compuestos que muestran efecto agonista puro sobre el sitio de unión para el GABA no exhiben selectividad por ningún subtipo de receptor. Debido a la amplia distribución cerebral de los receptores GABAA, estas sustancias causan inhibición de la mayoría de los sistemas neuronales, con sedación, trastornos del movimiento y otros efectos secundarios graves; por el contrario, los antagonistas de estos receptores desencadenan ansiedad y convulsiones. Se han creado algunos agonistas parciales del sitio de unión mencionado, cuya utilidad se encuentra en experimentación.
Fármacos que interactúan con el sitio de unión para benzodiazepinas
Las benzodiazepinas y otros agentes que actúan a través del mismo sitio de unión sólo pueden modular la actividad gabaérgica en curso, es decir, no pueden modificar el flujo de cloro en ausencia del GABA, por lo que muestran muy baja toxicidad.
Los compuestos que refuerzan el efecto del GABA (“agonistas”), al actuar sobre el sitio de unión para benzodiazepinas, producen efecto ansiolítico, anticonvulsivante, relajante muscular y sedante/hipnótico; las sustancias que generan el efecto opuesto al unirse a este sitio (“agonistas inversos”) causan ansiedad, convulsiones, refuerzan el estado de alerta, el aprendizaje y la memoria. Un tercer grupo de agentes, capaces de unirse al mismo sitio referido, no alteran el flujo de cloro ni poseen efecto sobre la conducta por sí mismos, pero impiden la interacción del receptor con otros compuestos (“antagonistas alostéricos”).
Algunas sustancias son menos eficaces para modificar el efecto del GABA y constituyen, por ejemplo, agonistas parciales; además, un mismo agente puede ejercer distintas acciones sobre diferentes subtipos de receptores (agonista absoluto para un subtipo de receptor y agonista parcial o inverso para otro).
Las pruebas disponibles indican que el sitio de unión para benzodiazepinas se encuentra en la interfase α/γ de los receptores GABAA. Dado que estos receptores pueden estar formados por cualquiera de las 6 isoformas conocidas de la subunidad α y cualquiera de las 3 descritas para la subunidad γ, podrían existir hasta 18 sitios de unión para benzodiazepinas, que podrían emplearse para modular la actividad gabaérgica si se dispusiera de fármacos con selectividad para unirse a ellos.
Los receptores que contienen subunidades α1 median principalmente los efectos sedantes de las benzodiazepinas, mientras que aquellos que incluyen subunidades α2, α3 o α5 serían responsables de su acción ansiolítica.
Una línea de investigación farmacológica, relacionada con la creación de agonistas parciales del sitio de unión para benzodiazepinas, podría permitir disponer de nuevos agentes con acción ansiolítica, altamente selectivos, con baja potencia y menor capacidad para producir efectos secundarios.
Fármacos que interactúan con sitios de unión no identificados
Se ha demostrado que una variedad de fármacos ejercen su efecto al interactuar con receptores GABAA, pero se desconoce su sitio de unión específico. El hecho de que ciertos compuestos exhiban selectividad por las subunidades β o δ, u otros sitios distintos, amplía la posibilidad de crear medicamentos con elevada afinidad y eficacia para ejercer su acción.
Avances en el conocimiento de la estructura de los receptores GABAA
Los receptores GABAA forman parte de la superfamilia de canales iónicos dependientes de ligandos, que incluye los receptores nicotínicos para acetilcolina, algunos para serotonina y aquellos para glicina.
La reciente creación de un modelo estructural, tridimensional, del receptor GABAA ha revelado la presencia de al menos 15 “bolsillos” diferentes, que pueden ser utilizados como sitios de unión para fármacos y son necesarios para los cambios conformacionales del receptor. Algunos están localizados en el dominio extracelular o en la interfase entre las subunidades del receptor y, otros, en el dominio transmembrana de estas subunidades.
La información aportada por el conocimiento más detallado de la estructura de los receptores también podría resultar valiosa en la búsqueda de compuestos con elevada selectividad por algún subtipo de receptor.
Conclusiones
Los sitios de unión para fármacos en los receptores GABAA son mucho más numerosos de lo que se creía previamente. La confirmación que señala que diferentes subtipos de receptores median efectos farmacológicos particulares y la disponibilidad de un modelo estructural del receptor han impulsado la búsqueda de nuevos compuestos altamente selectivos en cuanto a su sitio de unión y acción, y con menor probabilidad de inducir eventos adversos. Esta estrategia de investigación puede aportar importantes avances en el tratamiento de diversas enfermedades.
Los receptores GABAA no sólo pueden ser activados o inhibidos directamente por el GABA a través de su sitio de unión específico sino que pueden ser modulados alostéricamente por una variedad de compuestos diferentes. Lamentablemente, en la actualidad, sólo 3 sitios de unión distintos pueden investigarse directamente mediante técnicas de fijación con radioligandos: aquellos para GABA/muscimol, para benzodiazepinas y para TBPS/picrotoxina.