Los antimetabolitos, análogos de las purinas, azatioprina (AZA) y 6-mercaptopurina (6MP) son los inmunosupresores más ampliamente utilizados en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias intestinales. El metabolismo de estos agentes está descripto en la Figura 1.
El 88% de la azatioprina es convertida a 6-mercaptopurina. La dosis usual de 6- mercaptopurina es 1 a 1, 5 mg por kg/peso que corresponde a una dosis de 2 a 2, 5 mg/kg de peso de azatioprina Una característica de este agente es el largo tiempo para el comienzo de su acción, que puede demorar aproximadamente de 3 a 4 meses.

Figura 1: Metabolismo de las tiopurinas. La azatioprina oral (AZA) es rápidamente convertida a 6-mercaptopurina (6-MP) por un proceso no-enzimático. Las transformaciones iniciales de la 6-MP ocurren por competencia catabólica (XO, xantina oxidasa) produciendo ácido 6-tiourico, TPMT (tiopurin-metil-transferasa) y anabólica mediante vías enzimáticas (HPRT, hipoxantina fosforribosil-transferasa). Se produce 6 tioinosina-monofosfato que puede ser transformada ya sea en 6- tioguanina nucleótidos (6-TGN) por la vía enzimática inosina-monofosfato dehidrogenasa (IMPDH) o metilada a 6- metilmercaptopurina ribonucleotido (6- MMPR). Las transformaciones iniciales de 6-tioguanina (6- TG) ocurren por dos vías metabólicas competitivas.
La vía anabólica convierte 6-TG directamente a 6- TGN. La vía competitiva catabólica (TPMT) produce concentraciones mínimas de nucleótidos metilados de tioguanina (MTG).

Estudios clínicos

La eficacia de estos agentes en la remisión de la enfermedad de Crohn fue investigada en dos metaanálisis. El último de ellos, realizado en el año 2002, incluyó 8 estudios controlados. Los principales resultados fueron el hallazgo de una respuesta positiva (versus placebo) para AZA/6MP OR 2, 36 (IC 95% 1, 57-3, 53), que incrementó a 2, 51 (IC 95% 1, 63-3, 88) en tratamientos de al menos 17 semanas. Se observaron efectos colaterales (alergia, leucopenia, pancreatitis y náuseas), en uno de cada catorce pacientes tratados. El anterior metaanálisis realizado en 1995, incluyó 377 pacientes de 9 estudios controlados con AZA/6-MP. Este metaanálisis también mostró eficacia en la inducción y el mantenimiento de la remisión y en un menor empleo de corticoides.

Recientemente se publicaron dos estudios que evaluaron el uso de los antimetabolitos en el mantenimiento de la remisión. Uno de ellos estudió la mercaptopurina en la prevención de la recidiva posquirúrgica determinada por endoscopía, comparando 6-mercaptopurina, mesalazina y placebo, observándose recidiva en el 43%, 63% y 64%, respectivamente. Los autores concluyeron que la 6-mercaptopurina en esa dosis fue más efectiva que el placebo en la prevención de la recidiva endoscópica y clínica a dos años (p < 0, 05). Este estudio, sin embargo, recibió varias objeciones sobre la metodología. Además, una publicación de la misma época no mostró diferencias en la recidiva entre la azatioprina a una dosis (considerada efectiva) de 2 mg/kg comparada con 3 g de mesalazina en pacientes con cirugía conservadora. El tema dio lugar a una serie de controversias, que señalaron la urgente necesidad de implementar estudios clínicos bien diseñados, estimándose en 240 pacientes el tamaño de la muestra para lograr un 15% de diferencia entre AZA/6MP y placebo.

Respecto de la potencial utilidad de AZA/6-MP en la colitis ulcerosa, el efecto terapéutico por lo general se observa luego de los 3 meses, y aún hasta 6 meses de iniciado el tratamiento, por lo tanto no corresponde evaluar la indicación en ataques agudos, sino en la enfermedad crónica activa sin respuesta a otras terapéuticas. De todas maneras, falta confirmar la efectividad de este agente a través de estudios controlados con adecuada potencia estadística.

Las AZA/6-MP deben ser usadas bajo estricta supervisión del médico, por sus posibles efectos colaterales, de los cuales el más relevante es mielotoxicidad (2%) que es dosis dependiente. En una pequeña proporción de pacientes, estos agentes no pueden ser utilizados pese al empleo de dosis menores, a causa de un polimorfismo genético de la enzima TPMT, que es la encargada de la biotransformación de la 6 mercaptopurina al metabolito inactivo 6- metilmercaptopurina. Se pueden realizar determinaciones tanto de los polimorfismos como de los metabolitos 6-TG y 6-MMPR. La investigación de sus respectivos niveles con relación a los fenotipos y al comportamiento clínico ha permitido establecer puntos de corte de valores considerados útiles para determinar si el agente se encuentra en rangos de eficacia, riesgo de toxicidad de la médula ósea y/o hepatotoxicidad, o en dosis insuficiente, pudiendo detectarse también falta de adherencia a la medicación.

También se ha observado que las concentraciones de 6-TG eritrocitaria se correlacionan positivamente con el volumen corpuscular medio. El monitoreo del cambio del volumen corpuscular medio con relación al valor basal fue sugerido como una alternativa simple de bajo costo que se correlaciona con las concentraciones de 6-TG eritrocitaria durante el tratamiento con AZA/6-MP.

Conclusiones

- Las AZA/6-MP son ampliamente aconsejadas para la inducción y mantenimiento de la remisión en pacientes dependientes o refractarios a los corticoides.
- Sin embargo, estos agentes requieren un largo período (de 3 a 4 meses) para mostrar una respuesta terapéutica.
- Los estudios que avalan su utilidad son insuficientes, en parte por la heterogeneidad de la enfermedad. Se debe realizar una mejor definición de los subgrupos de pacientes que se incluirán en nuevos estudios.
- La utilidad del monitoreo de metabolitos y genotipeo de la TPMT requiere mayores definiciones en la práctica clínica y es controvertida.
- Los controles del laboratorio de rutina no son suplantados por el monitoreo de los metabolitos. Adicionalmente son usados para disminuir las reacciones de hipersensibilidad y mejorar la respuesta de los nuevos agentes biológicos. Se desconoce su utilidad a largo plazo.