En el sexo femenino las células germinales comienzan la meiosis durante la embriogénesis. En el sexo masculino, en cambio, las células germinales embrionarias detienen su ciclo celular mitótico en G0/G1, y la meiosis comienza más tarde, luego del nacimiento. Se ha descripto que, en los ratones, una proteína estimulable por ácido retinoico, llamada Stra8, se requiere en las células germinales para la transición a la división meiótica, en ambos sexos. La Stra8 se expresa en los ovarios del embrión femenino justo antes de la iniciación de la meiosis, mientras que su expresión en los testículos se detecta por primera vez después del nacimiento.

Un estudio longitudinal de tiempo de la expresión de Stra8 en las células germinales de la gónada XX del ratón mostró una ola antero-posterior de diferenciación que dura aproximadamente 4 días, del día embrionario 12.5 al 16.5. Los autores estudiaron los mecanismos que regulan el momento, específico para cada sexo, de la expresión de Stra8 y de la iniciación de la meiosis. El trabajo muestra que se necesita la señalización por ácido retinóico, un derivado activo de la vitamina A, para la expresión de Stra8, y por lo tanto para la iniciación de la meiosis en ovarios de embriones. Además descubrieron que el ácido retinóico es también capaz de inducir la expresión de Stra8 en el testículo del embrión y en el testículo adulto de animales deficientes en vitamina A, in vivo.

Finalmente, los resultados mostraron que la metabolización de ácido retinoico mediada por citocromo P450 (CYP) es lo que impide que haya expresión prematura de Stra8 en los testículos del embrión.  Los tratamientos con inhibidores específicos de las enzimas que metabolizan el ácido retinoico indicaron que un citocromo P450 de la familia 26 (CYP26) es el responsable de neutralizar al ácido retinóico para que no se exprese el Stra8 en el testículo del embrión. De modo que la regulación específica de sexo de la señalización del ácido retinóico es al determinante de que haya iniciación de la meiosis en el ovario del embrión  y que no la haya en el testículo embrionario. Debido a que el ácido retinóico regula la iniciación de la meiosis en los dos sexos, se propone que esta parte del mecanismo de la iniciación de la meiosis podría ser idéntica en ambos sexos.   

Comentario

Este trabajo fue la base de la conferencia plenaria que dictó el Dr. David Page durante la 88ª Reunión Anual de la Endocrine Society (USA) en Boston, Massachussets, USA, 24-27 Junio, 2006. Ver www.endopedonline.com.ar, Número 10.
 
La comprensión de los mecanismos que regulan la diferenciación de la gónada indiferenciada del embrión, en testículo y ovario, ha avanzado considerablemente en las últimas décadas en lo que se relaciona con la diferenciación del testículo, pero mucho menos con la del ovario. Esta publicación de Koubova y col., del prestigioso M.I.T. de Cambridge, MA, junto con otros centros, aporta un conocimiento trascendente sobre la diferenciación, tanto del testículo como del ovario, y sobre la división meiótica.
 
La multiplicación y diferenciación de las células germinales en ambos sexos presenta similitudes y diferencias. Una notoria diferencia es que la primera división meiótica, con reducción del número de cromosomas a la mitad, comienza en las células germinales del ovario (ovogonias) durante la vida embrionaria, mientras que se demora en el testículo, en la vida post natal, hasta la edad puberal en los humanos. En el ovario del embrión las ovogonias al iniciarse la meiosis se diferencian a ovocitos y participan de la diferenciación del folículo ovario.
 
Consecuentemente, el estudio de los mecanismos de comienzo de la meiosis ha demostrado que la proteína Stra8 (Stimulated by Retinoic Acic Gene 8), que es necesaria para que se inicie la meiosis, se expresa ya en el ovario del embrión y está ausente en el testículo embrionario. El Stra8 aparece por primera vez en el testículo en la pubertad.  
 En este elegante estudio en el ratón, los autores demostraron que el ácido retinóico (derivado de la vitamina A) es imprescindible para que se estimule el Stra8 en ambas glándulas sexuales, en etapas diferentes de la vida. La pregunta intrigante era que, estando presente la vitamina A en los embriones normales de ambos sexos, como era posible que el Stra8 esté presente solamente en el ovario y no en el testículo del embrión.
 
La respuesta fue que el ácido retinóico del embrión es degradado por una enzima (llamada CYP26b1) que impide que éste se acumule en el testículo del embrión y del niño prepuberal, y de esta manera frena el proceso de división meiótica hasta la pubertad. Cuando la enzima desaparece del testículo y permite que se acumule Stra8, entonces se desencadena la meiosis.
 
Finalmente, los autores proponen que la CYP26b1 se ubica en células que rodean a los tubos seminíferos, formando una barrera catabólica, y que sería inducida por el SRY, el factor de transcripción que participa en la diferenciación del testículo, codificado por su gen situado en el cromosoma Y. 
 
Comentario: Dr. Marco A. Rivarola
Hospital de Pediatria Garrahan
Buenos Aires, Argentina