Las infecciones parasitarias intestinales se hallan entre las causas más comunes de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. Sin embargo, han pasado más de 30 años desde la introducción de algún tratamiento innovador y para algunos patógenos, como Cryptosporidium, aún hoy no existe una terapia específica aceptada. La nitazoxanida (NTZ) es un nuevo agente con propiedades antiparasitarias contra infecciones helmínticas y por protozoarios. Fue desarrollada en un principio para uso veterinario por su acción contra nematodos intestinales y trematodos hepáticos. En los seres humanos se observó que la NTZ es eficaz en un amplio espectro de enfermedades parasitarias, entre ellas las producidas por G. lamblia, E. histolytica, C. parvum, T. vaginalis, I. belli, A. lumbricoides, T. saginata y F. hepatica. Los estudios in vitro también mostraron actividad antimicrobiana frente a bacterias anaerobias grampositivas y gramnegativas, fundamentalmente especies de Bacteroides, Clostridium y H. pylori, y contra bacterias aerobias grampositivas. Desde 1996, la droga se comercializa en la mayoría de los países de América latina. En 2002 la Food and Drug Administration de los EE.UU. aprobó el uso de NTZ en suspensión en el tratamiento de la diarrea ocasionada por especies de Cryptosporidium y por Giardia intestinalis en pacientes pediátricos de 1 a 11 años. Asimismo, en 2004 se aprobó su empleo para la terapia de la diarrea en adultos originada por G. intestinalis. En la actualidad representa el único agente aprobado para la infección por Cryptosporidium y es el único nuevo fármaco para la infección por Giardia aprobado en más de 40 años.

Actividad in vitro

Los estudios con bacterias anaerobias y protozoarios mostraron que la NTZ inhibe la piruvato-ferredoxina oxidorreductasa (PFOR), una enzima esencial en el metabolismo energético anaeróbico de los microorganismos. No obstante, es posible que ésta no sea la única vía de acción y por el momento se desconoce el mecanismo por el cual resulta eficaz contra los helmintos. Se ha observado que inhibe el crecimiento de esporozoítos de C. parvum; cuando se la emplea con azitromicina y rifampicina, la supresión del crecimiento de este parásito es mayor (83.9% y 79.8%, respectivamente) en comparación con su uso aislado (56.1%). Asimismo, se observó que la NTZ es más eficaz que el metronidazol contra G. intestinalis.

La droga posee un amplio espectro de actividad in vitro contra gran cantidad de otros parásitos y patógenos microbianos, entre ellos E. intestinalis, E. histolytica, T. vaginalis, E. multilocularis y F. hepatica. En la mayoría de los casos evaluados, la NTZ mostró actividad supresora con concentración inhibitoria mínima (CIM90) de 0.06 mg/l a 4 mg/l. También resulta eficaz in vivo e in vitro contra Clostridium difficile y cepas de H. pylori sensibles y resistentes al metronidazol.

Farmacología

La NTZ se comercializa en suspensión oral en dosis de 100 mg cada 5 ml y en comprimidos de 500 mg. La posología recomendada para niños de 12 a 47 meses es de 100 mg 2 veces por día durante 3 días y para 4 a 11 años, de 200 mg 2 veces por día, también por 3 días. La dosis recomendada en adultos es de 500 mg 2 veces por día, durante el mismo lapso. La biodisponibilidad es casi 2 veces más alta cuando la droga se administra con alimentos.

Los estudios farmacocinéticos mostraron que se absorbe en el tracto gastrointestinal; aproximadamente un tercio de la dosis oral se elimina en orina y dos tercios en las heces. En la sangre, la NTZ es hidrolizada rápidamente por esterasas plasmáticas a tizoxanida, el metabolito activo. La concentración sérica máxima de este último (2 mg/l) se observa entre 1 y 4 horas después de la administración oral. La tizoxanida se une fuertemente a las proteínas plasmáticas (más del 99%) y su vida media de eliminación urinaria es de 7.3 horas. La droga madre, NTZ, no se detecta en plasma, orina, bilis o heces mientras que la tizoxanida se observa en plasma, orina y bilis.

Aunque los estudios in vitro revelaron que la tizoxanida no inhibe en forma significativa el sistema enzimático citocromo P450, la farmacocinética de la NTZ no ha sido estudiada en pacientes con compromiso renal o hepático; por lo tanto, la droga debe administrarse con cautela en estos casos. Tampoco se realizaron estudios de seguridad en mujeres embarazadas o que amamantan.

Interacciones farmacológicas

Hasta la fecha no se efectuaron estudios en este sentido pero, debido a que más del 99% de la tizoxanida se une a las proteínas plasmáticas, debe tenerse cuidado cuando la droga se administra simultáneamente con otros agentes con fuerte unión a estas proteínas. Se recomienda evaluar el tiempo de protrombina en los sujetos que también reciben warfarina.

Efectos adversos

Por lo general, la NTZ es bien tolerada. Los efectos adversos registrados en forma habitual son leves y transitorios, fundamentalmente gastrointestinales como dolor abdominal, diarrea y náuseas. Estas manifestaciones son más frecuentes cuando la dosis es más alta.

Uso clínico

Criptosporidiosis: La NTZ se aprobó para el tratamiento de la infección por Cryptosporidium en niños de 1 a 11 años en función de los resultados de 2 estudios aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo, realizados en Egipto y Zambia. El primero de ellos demostró que en el 80% de los casos la diarrea y los síntomas asociados se curaron 7 días después de iniciado el tratamiento, en comparación con el 41% del grupo placebo. El trabajo llevado a cabo en Zambia mostró que en 25 niños desnutridos, no infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana, el tratamiento durante 3 días con NTZ se asociaba con mejoría clínica y parasitológica y también en la supervivencia.

La diarrea remitió en el 56% de los niños del grupo activo en comparación con el 23% de los del grupo placebo, y C. parvum se erradicó de la materia fecal hacia el décimo día de comenzado el tratamiento.

Infección por Giardia. La NTZ está aprobada para el tratamiento de infecciones por G. intestinalis en pacientes a partir del año de vida. Dos estudios aleatorizados y controlados realizados en Egipto y Perú confirmaron su eficacia en comparación con placebo y su equivalencia con metronidazol y mebendazol en el tratamiento de esta infección en niños. Los estudios clínicos en poblaciones pediátricas con infecciones parasitarias mixtas por protozoarios y helmintos mostraron erradicación del 71% a 94% de G. intestinalis en el tratamiento con NTZ.

Una investigación prospectiva, aleatorizada, a doble ciego y controlada con placebo realizada en Egipto en 89 adultos y adolescentes con diarrea ocasionada por G. intestinalis y E. histolytica o E. dispar reveló que en el 81% de los pacientes tratados con NTZ la diarrea remitió en el transcurso de los 7 días después de comenzado el tratamiento, en comparación con el 40% del grupo placebo. El tiempo promedio hasta la resolución de los síntomas fue de 3 días.

Sin embargo, otros dos estudios aleatorizados y controlados y un trabajo de observación demostraron igual eficacia entre NTZ y otros agentes antiparasitarios. Un estudio clínico aleatorizado y controlado llevado a cabo en Perú en 110 niños con infección documentada por Giardia comparó la actividad de metronidazol durante 5 días y de NTZ durante 3 días. El 85% de los pacientes de este último grupo en comparación con el 80% de los tratados con metronidazol se curó hacia el final del tratamiento. Asimismo, el 71% y 75% de los niños asignados a NTZ y metronidazol, respectivamente, presentaron cura parasitológica. Un trabajo realizado en México no encontró diferencias sustanciales entre NTZ, quinfamida y mebendazol en el manejo de infecciones helmínticas y por protozoarios, en términos de erradicación de parásitos. Por lo tanto, es posible que la NTZ cumpla un papel esencial en el tratamiento de las infecciones por Giardia resistentes a metronidazol.

Usos no autorizados
Criptosporidiosis en pacientes con sida

Aunque se espera su aprobación en un futuro cercano, hasta la fecha la NTZ no está autorizada para utilizarse en pacientes inmunosuprimidos con infección por especies de Cryptosporidum. Se realizaron estudios clínicos en personas con sida para determinar la eficacia de la NTZ. Por razones éticas que complican los estudios controlados con placebo, en general las comparaciones se efectuaron con controles históricos; también se dispone de resultados de investigaciones abiertas. No obstante, los hallazgos han sido discordantes.

Un pequeño trabajo efectuado en Africa y un estudio a doble ciego en México mostraron resultados favorables, especialmente en individuos con recuento alto de linfocitos T CD4+. Asimismo, en Mali, 12 pacientes con sida en estadio 4 y criptosporidiosis documentada recibieron NTZ durante 7 días: 7 de ellos mostraron erradicación o reducción de más del 95% de ooquistes de C. parvum en heces y 4 participantes presentaron remisión completa de la diarrea. Sin embargo, la droga fue más eficaz en los pacientes con infección leve en comparación con aquellos con infección moderada o grave.

Otro trabajo efectuado en México evaluó 66 sujetos con sida y criptosporidiosis, asignados aleatoriamente a NTZ en dosis de 500 mg 2 veces por día, 1 000 mg con la misma frecuencia o placebo, durante 14 días. El estudio reveló que en los sujetos con recuento de linfocitos T CD4+ de más de 50 células/mm3, las dos dosis de NTZ se asociaron con índices de curación superiores a los observados con placebo (63%, 67% y 25%, respectivamente).

Además, el 86% de los sujetos con curación parasitológica mostró resolución completa de la diarrea. En cambio, en los pacientes con un recuento menor no se constataron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento activo y control. Un estudio en Zambia en niños HIV+ mostró que la terapia durante 3 días con NTZ no se asoció con eficacia clínica ni respuesta parasitológica sustancial. Un análisis preliminar en los EE.UU. de 22 pacientes con sida y criptosporidiosis tratados durante 4 semanas con NTZ reveló que el 68% presentó una reducción en la frecuencia de deposiciones, pero sólo en 4 no hubo detección de ooquistes en las heces. Es probable que se requieran dosis más altas o terapia más prolongada para que se logre respuesta clínica y parasitológica sostenida. Por el momento, en pacientes inmunocomprometidos se recomienda el uso de NTZ en dosis de 1 000 mg 2 veces por día, durante 2 a 8 semanas.

Infecciones por helmintos

A. lumbricoides. Un estudio en Perú evaluó la eficacia de la terapia de 3 días con NTZ, en comparación con una dosis única de 400 mg de albendazol en niños de 1 a 11 años. Se comprobó una reducción comparable en la cantidad de huevos. Por su parte, estudios clínicos en México mostraron 48% de eliminación de parásitos en sujetos con infección grave y del 100% en aquellos con infección más leve. Un trabajo multicéntrico realizado en Egipto en 546 individuos mostró una eficacia del 95% en la erradicación de Ascaris de materia fecal 7 días después de iniciado el tratamiento.

T. trichiura. La terapia con NTZ durante 3 días se asoció con mayor índice de curación que con albendazol (89% en comparación con 58%) en niños de 2 a 11 años. En otras investigaciones realizadas en México y Egipto se observaron resultados semejantes.

H. nana. Los primeros estudios sugirieron la eficacia de la NTZ, en una única dosis de 50 mg/kg, en esta infección. Estudios en Egipto y México revelaron índices de reducción de parásitos del 84% en infecciones moderadas y del 97% en infecciones leves.

T. saginata. Un estudio clínico mostró que una única dosis de 25 mg/kg de NTZ es útil para la erradicación de T. saginata. Una investigación de México reveló índices de erradicación del 100%.

F. hepatica. Por el momento no existe ninguna terapia aprobada para el tratamiento de la infección crónica por F. hepatica. Un estudio clínico abierto en 125 pacientes de Egipto tratados durante 6 días reveló una erradicación del 97% hacia el día 30; en el 78% de los participantes se detectó también una disminución en el título de anticuerpos. Otro estudio del norte de Perú, a doble ciego y controlado con placebo en 50 adultos y 50 niños mostró que el tratamiento con NTZ durante 7 días se acompañaba de un índice de eliminación de parásitos del 60% en adultos y del 40% en niños, respectivamente, en comparación con el 13% y 0% en el grupo placebo. Los datos en conjunto sugieren que el tratamiento debe realizarse durante 7 días.

Infecciones por protozoarios

La NTZ se ha mostrado eficaz contra muchas otras infecciones por protozoarios además de criptosporidiosis y giardiosis. Cinco estudios clínicos de Egipto y México evaluaron su eficacia en el tratamiento de la infección por E. histolytica y E. dispar y hallaron índices de erradicación parasitaria del 69% a 96%. Por su parte, el índice de eliminación para B. hominis se encontró entre 97% y 100%, y para C. cayetanensis resultó del 71%. También se observó que la droga es útil en la microsporidiosis causada por E. bieneusi en pacientes con sida.

Conclusión

La NTZ es un nuevo compuesto nitrotiazol con un amplio espectro de actividad contra numerosos protozoarios intestinales, helmintos y bacterias anaerobias. Actualmente está aprobada para el tratamiento de la infección por G. intestinalis en niños y adultos y en infecciones por especies de Cryptosporidium. La droga se asocia con pocos efectos adversos y debe administrarse durante un corto período. Resta esclarecer su mecanismo de acción, su biodisponibilidad y sus posibles interacciones farmacológicas en futuros estudios para determinar si puede empleársela con seguridad en un espectro más amplio de pacientes.

Asimismo, debido a que la mayor parte de las infecciones parasitarias aparecen en países en vías de desarrollo, es crucial conocer la potencia del fármaco y su estabilidad. También deberán evaluarse otros datos clínicos y farmacológicos, como absorción, dosis y duración de la terapia en pacientes con sida y criptosporidiosis crónica. En virtud de su mecanismo de acción único, la NTZ podría representar una muy importante alternativa de tratamiento en las infecciones parasitarias con la finalidad de reducir la aparición de resistencia al metronidazol, especialmente en pacientes infectados por Giardia y H. pylori.

SIIC