Introducción

El autor señala que se ha progresado mucho en el tratamiento de las infecciones intraabdominales. A pesar de que las tasas de mortalidad han disminuido drásticamente a lo largo del último siglo gracias a mejoras en los procedimientos quirúrgicos y drenajes, las infecciones intraabdominales son todavía muy comunes y se asocian con importante morbilidad y mortalidad. La administración del antibiótico adecuado en el momento indicado combinada con un correcto procedimiento quirúrgico incrementará la probabilidad de lograr un desenlace clínico exitoso.

El objetivo principal de los autores fue realizar una revisión del papel de la ciprofloxacina intravenosa (IV) como opción terapéutica para los pacientes que presentan infecciones intraabdominales. Se revisaron dos estudios prospectivos que evaluaron la eficacia y seguridad de la ciprofloxacina IV para el tratamiento de esta patología.

Clasificación y estratificación del riesgo

El desarrollo de infecciones intraabdominales abarca un amplio rango de procesos etiopatogénicos. En general, las bacterias que normalmente colonizan el tracto gastrointestinal invaden áreas estériles en la cavidad peritoneal, llevando a la aparición de peritonitis generalizada o a la formación de un absceso.

La estratificación de los pacientes que padecen infecciones intraabdominales es muy importante por varias razones, una de ellas es la predicción del desenlace clínico. En este sentido se evidencian dos grandes grupos de pacientes, en primer lugar se encuentran aquellos que experimentan baja morbilidad, una alta tasa de recuperación y menos complicaciones, como por ejemplo quienes presentan colecistitis aguda, perforación de úlcera gastroduodenal dentro de las primeras 24 horas o apendicitis aguda temprana o supurativa. En cambio, aquellos sujetos con infecciones causadas por perforación del intestino delgado distal, del colon, del recto, o que presentan apendicitis gangrenosa o perforada, así como abscesos periapendiculares tienen una mayor probabilidad de sufrir una infección polimicrobiana complicada. Las tasas de mortalidad de estos grupos son más elevadas, promediando el 30%. La identificación de pacientes de alto y bajo riesgo, así como de aquellos que padecen patologías más graves es importante para la selección del régimen antibiótico adecuado.

Etiología bacteriana

Las bacterias que causan infecciones intraabdominales provienen de la flora endógena del tracto gastrointestinal. La etiología precisa depende del origen de la infección, si fue adquirida en la comunidad o es de origen intrahospitalario.

En las primeras la etiología depende del lugar de la perforación del tracto gastrointestinal. En general 20-30% de los pacientes presentará bacteriemia, más comúnmente debida a B. fragilis o E. coli.

Las infecciones intrahospitalarias se deben generalmente a bacilos gramnegativos, como Pseudomonas aeruginosa, encontrados en el ámbito quirúrgico y a aquellos microorganismos específicos de cada comunidad hospitalaria.

Dentro de las bacterias aeróbicas, las enterobacterias y el enterococo son las más frecuentemente aisladas, tanto en las infecciones adquiridas en la comunidad como en las nosocomiales, y la infección por enterococo resulta importante sólo si se adquiere en el ámbito hospitalario. La resistencia a antibióticos es importante en cepas de P. aeruginosa y Staphylococcus aureus.

Los microorganismos anaeróbicos aislados e identificados con mayor frecuencia son B. fragilis, especies de Clostridium y cocos anaeróbicos, tanto en infecciones intrahospitalarias como en las adquiridas en la comunidad.

Manejo terapéutico general

La selección del tratamiento antibiótico debe basarse en la gravedad de la infección, el riesgo que presenta cada paciente de desarrollar toxicidad, su estado inmunitario y la antibioticoterapia previa. Otros aspectos a tener en cuenta son los posibles efectos adversos de la droga, las interacciones farmacológicas y el costo del tratamiento. Es importante aclarar que ningún tratamiento antibiótico puede reemplazar el drenaje o desbridamiento quirúrgico de las infecciones intraabdominales. Dado que el tratamiento antibiótico generalmente se administra de manera empírica debe tenerse en cuenta la flora hospitalaria e indicarse un antibiótico de amplio espectro con actividad contra bacterias aeróbicas y anaeróbicas, por lo que algunas veces es necesario indicar dos agentes. La vía de administración convencional es la IV aunque evidencias recientes sugieren que algunos pacientes son candidatos a recibir un régimen de ciprofloxacina-metronidazol con pasaje a la vía oral. En cuanto a la duración, usualmente se necesitan 7-10 días de terapia, aunque se han recomendado recientemente 3 a 7 días para la peritonitis generalizada y el absceso intraabdominal localizado.   

Limitaciones de los estudios prospectivos aleatorizados

La selección de un tratamiento antibiótico adecuado es difícil para los médicos ya que no se cuenta con estudios clínicos bien diseñados que analicen esta cuestión. El desenlace clínico de los pacientes que participan de estos estudios habitualmente no puede generalizarse a todos los pacientes que padecen infecciones intraabdominales. Es posible que esto se deba a los rigurosos criterios de inclusión que dejan fuera a pacientes con patología grave y comorbilidades asociadas, lo que podría explicar las bajas tasas de mortalidad informadas en estos trabajos. También se ha propuesto que los pacientes participantes de los estudios clínicos reciben una mayor atención con una mayor probabilidad de que el tratamiento empírico indicado sea el más adecuado. Estudios futuros deberían considerar permitir la participación de pacientes con patologías serias concomitantes para proveer una evaluación más realista de los resultados, con la incorporación de una estratificación del riesgo apropiada.

Investigaciones que involucran a la ciprofloxacina

La ciprofloxacina en combinación con un agente con actividad contra bacterias anaeróbicas ha sido evaluada como una potencial alternativa para el tratamiento de las infecciones intraabdominales. Dos estudios prospectivos evaluaron la efectividad del tratamiento con ciprofloxacina y metronidazol por las vías IV y oral en el tratamiento de las infecciones intraabdominales complicadas.

Además, dos estudios farmacoeconómicos (basados en estudios clínicos) evaluaron la rentabilidad del régimen de combinación de las quinolonas.

Ciprofloxacina más metronidazol versus imipenem/cilastatina

Un estudio publicado en 1996 comparó el tratamiento secuencial IV/oral con ciprofloxacina y metronidazol con la terapia con imipenem/cilastatina para infecciones intraabdominales graves y complicadas. Se aleatorizó a un total de 691 pacientes con una metodología doble ciego en 3 grupos: ciprofloxacina y metronidazol IV; ciprofloxacina y metronidazol IV/oral; o imipenem/cilastatina IV. Los sujetos que inicialmente fueron aleatorizados a recibir el tratamiento IV/oral recibieron también placebo IV durante el período de medicación por vía oral. Los de los otros dos grupos recibieron su tratamiento IV más placebo por vía oral. Los pacientes fueron catalogados como fracasos o éxitos clínicos.

Dentro de los fracasos se incluyó a aquellos que presentaron infección persistente o recurrente, a los que presentaron infección de la herida, o fallecieron debido a la infección dentro del período de estudio (hasta 6 semanas de terminado el tratamiento) y a aquellos que debieron recibir un antibiótico no incluido en el estudio.

El resto de los casos fueron considerados exitosos. La evaluación se realizó durante el tratamiento y con visitas de seguimiento durante las 4-6 semanas posteriores. El estudio fue diseñado principalmente para demostrar que el régimen con ciprofloxacina IV es equivalente al comparado.

Para la valoración de la eficacia se tomó una población de 330 pacientes que pasaron por una intervención quirúrgica apropiada con la identificación de infección intraabdominal, presentaron hemocultivos y cultivos de muestras abdominales positivos, y sobrevivieron al menos 48 horas. Las fuentes de infección más comunes fueron el colon, el apéndice y el intestino delgado. Se identificaron organismos gramnegativos en 269 pacientes, anaerobios en 161 casos, y organismos gramnegativos junto con anaerobios en 127 pacientes.

Bacterias aeróbicas grampositivas solas se encontraron en 27 pacientes. E. coli, estreptococos, B. fragilis, enterococos y Klebsiella fueron, en orden descendente, los patógenos más frecuentemente encontrados. En esta subpoblación el tratamiento fue exitoso en 96% de los pacientes tratados con ciprofloxacina y metronidazol por las vías IV/oral, en 89% de aquellos tratados con ciprofloxacina y metronidazol por vía IV y en un 89% de los pacientes tratados con imipenem/cilastatina.

En la evaluación clínica, se informó que el tratamiento fue exitoso para el 84% de los pacientes tratados con ciprofloxacina y metronidazol IV, 86% de los tratados con ciprofloxacina y metronidazol IV/vía oral y 81% de los tratados con imipenem/cilastatina IV. Los fracasos terapéuticos de los pacientes que recibieron imipenem IV se debieron en mayor medida a la persistencia de infecciones por microorganismos gramnegativos. Se observó fracaso terapéutico en 28% de los pacientes que padecían infección por enterococos, en comparación con 14% de los que padecían infección por otros microorganismos. El número de fracasos terapéuticos de los pacientes que padecían infección por enterococos al comienzo del estudio fue similar en los tres grupos de tratamiento.

En el análisis retrospectivo de la rentabilidad se compararon los resultados económicos del tratamiento entre los distintos grupos. En este análisis se incluyó un total de 446 pacientes. Se tuvieron en cuenta los costos relacionados con todos los cuidados que recibieron los pacientes en términos de tratamiento y rehabilitación. Se encontró una diferencia estadísticamente significativa en los costos en el grupo de pacientes que toleró el tratamiento por vía oral.

En resumen, este estudió demostró que la combinación de ciprofloxacina y metronidazol por vía IV fue estadísticamente equivalente en términos de desenlace clínico en comparación con el régimen imipenem/cilastatina. Además, estableció que los pacientes que recibieron tratamiento por vía oral tuvieron una respuesta clínica estadísticamente equivalente a los que recibieron tratamiento IV continuo.

Ciprofloxacina y metronidazol versus piperacilina/tazobactam

Más recientemente se publicó un estudio multicéntrico doble ciego que evaluó la eficacia y seguridad del tratamiento con ciprofloxacina y metronidazol IV/oral en comparación con piperacilina/tazobactam IV en infección intraabdominal complicada. Participaron 459 pacientes que fueron estratificados por la presencia o ausencia de apendicitis. Fueron aleatorizados para recibir las dos opciones terapéuticas y quienes presentaron mejoría clínica y recuperaron su función digestiva a las 48 horas fueron seleccionados para recibir tratamiento por vía oral. La respuesta clínica se definió como resolución, mejoría o fracaso terapéutico al finalizar el tratamiento. Se realizó también una visita de seguimiento tardía a las 3-5 semanas y se catalogó la respuesta clínica como resolución definitiva, recaída o indeterminada. Se consideró a los fracasos terapéuticos como aquellos pacientes que desarrollaron infección de la herida. El objetivo principal de este estudio fue detectar la equivalencia entre estos dos regímenes terapéuticos.  

La población para la valoración de la eficacia incluyó un total de 282 pacientes, la mayoría no presentó apendicitis (66%). Las tasas de mejoría clínica fueron estadisticamente diferentes para los pacientes que recibieron ciprofloxacina y metronidazol (74%) en comparación con aquellos que recibieron piperacilina/tazobactam (63%); esta diferencia fue más pronunciada en quienes padecían apendicitis, con 88% para los tratados con ciprofloxacina y metronidazol y 64% para el otro grupo. El 64% de los pacientes que recibían ciprofloxacina y metronidazol y el 57% de los que recibían piperacilina/tazobactam fueron considerados candidatos a recibir tratamiento por vía oral, y en esta subpoblación de pacientes también hubo diferencias en la respuesta clínica de ambos grupos, con una tasa de resolución del 85% en los pacientes que recibieron ciprofloxacina y metronidazol por vía oral en comparación con 72% de los que recibieron piperacilina/tazobactam. La tasa de aparición de infección de herida quirúrgica fue del 11% para el grupo que recibió ciprofloxacina y metronidazol y del 19% para el otro grupo. El índice de erradicación bacteriológica de los pacientes que pasaron a la vía oral no fue significativamente diferente entre ambos grupos.

En los dos grupos se presentaron efectos adversos gastrointestinales con una incidencia similar, los pacientes medicados con piperacilina/tazobactam presentaron también exantema. No se informaron efectos adversos serios.

Se realizó un análisis retrospectivo de la rentabilidad del estudio descrito.
Participaron 276 pacientes, 148 del grupo que recibió ciprofloxacina y metronidazol y 128 del otro grupo. El análisis del costo se realizó a lo largo de todo el estudio considerando la estadía hospitalaria relacionada con el tratamiento antibiótico, incluidos los días requeridos para la continuación del tratamiento por fracaso o efectos adversos. Se calculó un índice de rentabilidad para 4 subgrupos de pacientes: aquellos que presentaron apendicitis y que recibieron tratamiento por vía oral, los que no presentaron apendicitis que recibieron tratamiento por vía oral, los que presentaron apendicitis y no pudieron recibir tratamiento por vía oral y, finalmente, los que no presentaron apendicitis y no recibieron tratamiento por vía oral. Los autores concluyeron que, independientemente de si el paciente presentó apendicitis o recibió tratamiento por vía oral, la ciprofloxacina fue más rentable que la combinación piperacilina/tazobactam. Es más, demostraron que esta combinación debería haber brindado un índice de éxito terapéutico 10% a 15% mayor para ser tan rentable como la ciprofloxacina.

En resumen, este estudio confirmó la efectividad del tratamiento combinado de  ciprofloxacina y metronidazol IV/oral y estableció que este régimen puede ser más efectivo clínicamente que el tratamiento con piperacilina/tazobactam IV.

Discusión

La decisión en lo que respecta a regímenes antibióticos debe ser tomada teniendo en cuenta las características individuales de cada paciente, la posibilidad de la aparición de resistencia y los efectos adversos potenciales.

Históricamente, la combinación de un aminoglucósido con un agente con actividad contra microorganismos anaerobios (clindamicina o metronidazol) fue considerada el patrón de oro en el tratamiento de las infecciones intraabdominales. Sin embargo, el empleo de los aminoglucósidos ya no se recomienda por su toxicidad, por la necesidad de controlar sus concentraciones sanguíneas y porque su efectividad disminuye en los pacientes con infecciones intraabdominales, ya que las condiciones resultantes de la infección disminuyen su actividad. Estos agentes son también inactivos en los exudados purulentos.

Dada la disponibilidad de otros agentes, algunos profesionales ya no los consideran una opción terapéutica de primera línea.

Otro régimen terapéutico posible es la combinación de cefalosporinas de tercera generación con agentes con actividad contra las bacterias anaerobias.

Sin embargo, la creciente resistencia de algunas bacterias aeróbicas gramnegativas ha reducido el uso de las cefalosporinas. Otros antibióticos, como la cefoxitina y el cefotetan, fueron utilizados como monoterapia pero la resistencia del B. fragilis y la falta de cobertura sobre bacterias gramnegativas han limitado su uso. También se ha investigado la combinación de aztreonam con clindamicina o metronidazol, pero no fueron útiles debido a la resistencia de bacterias grampositivas a la clindamicina. Las combinaciones de penicilinas con inhibidores de las betalactamasas resultaron útiles en infecciones leves a moderadas adquiridas en la comunidad. Para el tratamiento de infecciones por gramnegativos aerobios puede ser necesaria la combinación de un carbapenem con un aminoglucósido. Los nuevos carbapenémicos, meropenem y ertapenem, también pueden ser útiles como monoterapia en el tratamiento de infecciones complicadas adquiridas en la comunidad.

La combinación de ciprofloxacina y metronidazol es una de las alternativas más nuevas para el tratamiento de este tipo de infecciones. La ciprofloxacina tiene ciertas características que la convierten en una buena opción terapéutica: su actividad contra bacterias aerobias gramnegativas (incluyendo P. aeruginosa), su excelente biodisponibilidad, alta penetración en los tejidos y fluidos abdominales y peritoneales, disponibilidad tanto por vía oral e IV, sus características de seguridad y su rentabilidad.

Los dos estudios descritos establecieron que la combinación de la ciprofloxacina con metronidazol es, al menos, tan efectiva como imipenem/cilastatina y más efectiva que piperacilina/tazobactam. Sugiriendo además que el tratamiento secuencial, pasando de la vía IV a la vía oral es también eficaz, sin un riesgo aumentado de fracaso terápeutico y más rentable. Estos hallazgos son respaldados por otros trabajos encontrados en la bibliografía.

Basándose en los problemas de toxicidad de los aminoglucósidos, es importante para el éxito terapéutico encontrar nuevas opciones de tratamiento, más seguras y con mejor tolerancia. En ambos trabajos, los efectos adversos asociados a la ciprofloxacina y el metronidazol fueron gastrointestinales, sin informarse ningún efecto adverso nuevo o inesperado. A pesar de que en estos dos trabajos, y en sus 14 años de uso, las fluoroquinolonas probaron tener buenas características de seguridad, en algunas ocasiones se han informado efectos adversos serios como ruptura del tendón de Aquiles.

En cuanto a las interacciones medicamentosas es importante resaltar que la ciprofloxacina puede interferir en el metabolismo y eliminación de la teofilina, la fenitoína, la warfarina y la cimetidina. Los presentes estudios fallaron en la identificación de nuevas interacciones medicamentosas, aunque éste no era su objetivo.

Conclusión

Las fluoroquinolonas son una opción relativamente nueva en el tratamiento de infecciones intraabdominales. La combinación de ciprofloxacina y metronidazol parece ser una alternativa eficaz para los pacientes con infecciones intraabdominales complicadas, con buenas características de seguridad. Su disponibilidad en presentaciones por vía oral e IV también resulta una característica importante. A pesar de ser controvertida, la administración por vía oral puede ser adecuada para pacientes que demuestran una mejoría clínica inicial y que toleran la medicación por vía oral. El uso de esta terapéutica secuencial es aparentemente rentable, puesto que permite un menor tiempo de internación.