La insuficiencia cardíaca crónica (ICC) se asocia con tasas de mortalidad y morbilidad elevadas y con costos de atención considerables. En los pacientes que presentan esta enfermedad, por lo general se agrega tratamiento con un agente beta bloqueante a un régimen que contiene un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA). Esta secuencia parece provenir del hecho de que los efectos beneficiosos de los IECA en estos pacientes fueron demostrados previamente.

Se desconoce si sería útil el empleo de los agentes beta bloqueantes como tratamiento inicial, al no existir datos suficientes que establezcan cuál es el orden óptimo para el inicio de la terapéutica para la ICC. Este resultó el objetivo del ensayo Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) III, en el cual se comparó el efecto del inicio de tratamiento como monoterapia con bisoprolol (BIS) o enalapril (ENL) durante 6 meses, seguido por la combinación de ambos agentes por un lapso de 6 a 24 meses sobre la mortalidad e internación de los pacientes que presentan insuficiencia cardíaca crónica.  

Métodos

El ensayo CIBIS III contó con un diseño multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, abierto, con 2 grupos paralelos y con evaluación a ciego del criterio de valoración primario. Participaron 128 centros de investigación de 18 países europeos. Los pacientes seleccionados fueron estratificados según la clase de insuficiencia cardíaca (definida según los criterios de la New York Heart Association –NYHA– en II o III) y aleatorizados para recibir tratamiento inicial con 1.25 mg de BIS 1 vez al día o 2.5 mg 2 veces diarias de ENL. La dosis de estos agentes se aumentó de manera progresiva en intervalos de 2 semanas.

Este aumento fue obligatorio, a menos que estuviese prohibido debido a intolerancia por parte de los pacientes. La dosificación de mantenimiento a lograr fue de 10 mg diarios para BIS y de 10 mg 2 veces al día para ENL. El período de aumento en la dosis se siguió de una fase de mantenimiento con dosis máximas de 16 semanas para el grupo que comenzó con BIS y de 22 semanas para los que iniciaron terapéutica con ENL. Durante la etapa de tratamiento de 6 meses de duración con un único agente no se permitió el agregado de bloqueantes de los receptores de la aldosterona o de la angiotensina como terapéutica adyuvante.

Una vez finalizada la fase de tratamiento con monoterapia, se inició la terapia combinada, en la que la dosis de la segunda droga que se agregó aumentó en forma progresiva, de forma similar a lo realizado durante la primera parte del estudio. En este período, se inició tratamiento con bloqueantes de los receptores de la aldosterona o de la angiotensina según fuese necesario y conveniente. La duración de la segunda etapa varió entre 6 meses (para el último paciente ingresado) y 24 meses (para el primero que ingresó al ensayo). Debido a que la inclusión de los pacientes se realizó en un intervalo de tiempo de 18 meses, la duración total del estudio varió entre 1 y 2.5 años.

El criterio primario de valoración utilizado consistió en el tiempo transcurrido hasta la aparición de la combinación de mortalidad o de internación por cualquier causa durante el tiempo de duración del estudio. Los criterios secundarios incluyeron el parámetro de valoración primario al final de la fase de monoterapia y los componentes individuales del criterio primario. Otros criterios secundarios abarcaron mortalidad de origen cardiovascular (infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca u otras causas) y la internación por causa cardiovascular (agravamiento de la insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio u otras internaciones de causa cardiovascular).

Se incluyeron pacientes mayores de 65 años, con insuficiencia cardíaca leve a moderada (de clase II o III según NYHA) y estables desde el punto de vista clínico, y con fracción de eyección del ventrículo izquierdo £ 35% de acuerdo con la estimación realizada mediante ecocardiografía. Los criterios de exclusión comprendieron el empleo de IECA, bloqueantes de los receptores de angiotensina o un beta bloqueante por más de 7 días durante los 3 meses previos a la aleatorización, la presencia de síndrome coronario agudo en el período previo, la realización o planificación de cirugía de revascularización coronaria o intervención percutánea, la aparición de accidente cerebrovascular en el mes previo al ingreso, la frecuencia cardíaca en reposo menor a 60 latidos por minuto, la presión sistólica menor a 100 mm Hg en posición supina, el valor de creatinina plasmática > a 220 µmol/l, la presencia de bloqueo aurículoventricular mayor a grado 1 sin colocación de marcapasos y enfermedad pulmonar obstructiva que contraindicase el uso de BIS.

Según lo especificado en el protocolo, se consideró que el inicio del tratamiento con BIS no fue inferior al iniciado con ENL respecto del criterio de valoración primario si el límite superior en el intervalo de confianza del 95% –IC– para la diferencia entre los grupos en el riesgo absoluto fue < 5%, lo que correspondió con una razón de peligro (hazard ratio –HR–) de 1.17.

Resultados

Mil ciento diez pacientes (media de edad de 72.4 años; 68.2% de sexo masculino) formaron parte del estudio. La causa más frecuente de ICC entre los participantes fue la cardiopatía isquémica (62.4%) y en el 36.5% se consideró que la causa fue la hipertensión. La fracción de eyección del ventrículo izquierdo promedio fue del 28.8% y la estratificación según la clase NYHA fue equitativa. Cerca de la mitad, del 10% y 20% de los pacientes, presentó antecedentes de infarto de miocardio, vasculopatía periférica y diabetes, respectivamente.       

El 84.3% de los participantes recibía diuréticos. Durante el ensayo, el empleo de bloqueantes de los receptores de la angiotensina y de digoxina presentó un cambio menor en los 2 grupos de tratamiento, dado que el 14.3% y 30.7% de los participantes asignados inicialmente a BIS los recibía al ingreso en el ensayo, en comparación con el 14.1% y 32.7% en su finalización. En el grupo asignado a terapéutica inicial con ENL, los porcentajes tampoco fueron muy diferentes.

En el análisis por intención a tratar (que incluyó a todos los participantes asignados a tratamiento), se detectaron 178 pacientes (35.2%) con criterio de valoración primario en el grupo BIS y 186 (36.8%) en los asignados a ENL (diferencia absoluta: -1.6%; IC: -7.6 a 4.4%; HR: 0.94; p = 0.019 para la comparación entre la ausencia de inferioridad de BIS en comparación con ENL). En el análisis de la muestra por protocolo (es decir, aquellos pacientes tratados según lo estipulado por el protocolo de estudio y que demostraron adhesión y buena tolerancia en las visitas de seguimiento) se detectaron  163 pacientes (32.4%) con criterio de valoración primario en el grupo asignado a BIS en comparación con 165 (33.1%) asignados a tratamiento inicial con ENL (diferencia absoluta: -0.7%; IC: -6.6 a 5.1%; HR: 0.97; p = 0.046 para la comparación entre la falta de inferioridad de BIS en comparación con ENL).

En consecuencia, no se comprobó que el BIS fuese inferior al ENL al realizar este tipo de análisis.
En el grupo de pacientes que inició terapéutica con BIS se registraron 65 defunciones y 151 hospitalizaciones, en comparación con 73 y 157 casos en el grupo ENL, respectivamente (HR: 0.88; p = 0.44 para la diferencia entre los grupos en relación con los fallecimientos y HR: 0.95; p = 0.66 para la diferencia entre la hospitalización entre los 2 grupos).

En el análisis de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo se detectó interacción significativa respecto del criterio de valoración primario (p = 0.001). En los participantes cuyo porcentaje de fracción eyección fue inferior al 28%, el tratamiento inicial con BIS fue claramente superior al del inicio con ENL (HR: 0.61; IC: 0.44 a 0.85; p = 0.003), mientras que se observó una tendencia opuesta en los participantes cuyo valor de la fracción de eyección fue superior a la señalada previamente (HR: 1.23; IC: 0.94 a 1.61; p = 0.13). Esta interacción se debió principalmente a la diferencia en las internaciones por causas no originada en el aparato cardiovascular durante la etapa de tratamiento con monoterapia.

De los participantes asignados a comenzar con BIS, se detectaron 35 hospitalizaciones no debidas a trastornos cardiovasculares, en comparación con 39 entre los que iniciaron su terapia con ENL (9 contra 22 si la fracción de eyección fue menor al 28% y 26 contra 17 con un valor de corte superior para este parámetro). Se observó el mismo patrón si se empleaba como punto de corte un valor del 30% para la fracción de eyección. Salvo estas excepciones, los análisis mostraron homogeneidad entre los diferentes subgrupos. 

Discusión

El ensayo CIBIS III indicó que, en pacientes con insuficiencia cardíaca leve a moderada (clase de la NYHA II a III) y deterioro de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, no se hallaron diferencias en términos de eficacia y seguridad entre el inicio del tratamiento con BIS seguido de ENL que a la inversa. En términos de la combinación de mortalidad e internaciones, se obtuvieron resultados similares con las 2 estrategias, con curvas estadísticas de Kaplan-Meier superpuestas. El criterio estadístico preespecificado de falta de inferioridad en cuanto al inicio del tratamiento con BIS en comparación con ENL se cumplió en el análisis según la intención a tratar pero no en el análisis por protocolo.

Sin embargo, el valor superior en los IC según este análisis se halló muy cerca del criterio preestablecido de ausencia de inferioridad, mientras que fue claramente inferior en el análisis según la intención a tratar. Respecto de la evaluación de falta de inferioridad de un abordaje en comparación con otro, el análisis por protocolo es, en general, el enfoque preferido y más conservador. No obstante, en ensayos como el CIBIS III, con períodos prolongados de seguimiento, resulta dificultoso definir este tipo de análisis.         

Los autores concluyen señalando que, aunque no se comprobaron diferencias en términos de falta de inferioridad para el inicio de la terapéutica para la ICC con BIS o con ENL de acuerdo con el análisis por protocolo, los resultados que hallaron indicarían que la utilización de BIS como primer agente sería tan segura y efectiva como la de ENL.