El trastorno de ansiedad generalizada (TAG) está caracterizado por preocupación excesiva, incontrolable y dominante que provoca síntomas somáticos y psíquicos como irritabilidad, inquietud, dificultad en la concentración, sequedad de boca, sudoración, náuseas y diarrea. Es un trastorno crónico, recurrente y que poco probablemente remita de manera espontánea. El TAG que no recibe tratamiento produce deterioro significativo en el accionar diario, incrementa la utilización de recursos médicos y también la morbilidad y mortalidad. Las encuestas epidemiológicas indican que el TAG se encuentra, generalmente, asociado a otros trastornos psiquiátricos como la depresión.
Las benzodiazepinas han sido empleadas para el tratamiento de los trastornos de ansiedad, pero su utilidad es limitada debido a su falta de eficacia en casos que presentan depresión comórbida y a las preocupaciones que surgen de su empleo a largo plazo, como dependencia y síntomas de abstinencia. Es menos probable que el uso de buspirona provoque dependencia y abstinencia, pero este agente requiere muchas dosis diarias y una titulación cuidadosa de la dosis, lo que puede provocar una disminución de la adhesión de los pacientes. Los antidepresivos tricíclicos como la imipramina han sido efectivos para el tratamiento del TAG, pero su perfil de efectos adversos puede limitar la adhesión de los pacientes.
Dentro del grupo de los antidepresivos, el escitalopram, responsable del efecto terapéutico del racemato de citalopram, pertenece a la familia de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y se vio que tiene un espectro amplio de actividad ansiolítica, tanto en modelos animales como en ensayos clínicos. En diversos estudios, mejoró los síntomas de ansiedad asociados con depresión mayor, es seguro y efectivo para el trastorno de pánico y de la ansiedad social. El citalopram está compuesto por dos isómeros, citalopram y R-citalopram: este último no tiene actividad recaptadora de serotonina, aunque inhibe los incrementos de los niveles extracelulares de serotonina inducidos por el escitalopram.
Estas observaciones motivaron la realización de este trabajo, el cual analizó la seguridad y la eficacia del escitalopram para el TAG en comparación con placebo.
Pacientes y métodos
Este estudio fue de diseño aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico y de dosis variables. Incluyó 315 pacientes ambulatorios de origen estadounidense con TAG, de entre 18 y 80 años, que cumplían criterios para este trastorno de acuerdo con el DSM-IV y con resultados normales en sus parámetros de laboratorio y electrocardiográficos. Se requirió que los participantes presentasen un puntaje mínimo de 18 en la Hamilton Rating Scale for Anxiety (HAMA) y un puntaje mínimo de 2 en los ítem de esta última relacionados con tensión y ansiedad. Entre los criterios de exclusión que se seleccionaron, se destacan el uso de neurolépticos de depósito en los 6 meses previos, el empleo de cualquier neuroléptico, antidepresivo o ansiolítico en las 2 semanas previas, la terapia diaria con benzodiazepinas y el tratamiento concomitante con otro agente psicotrópico (excepto zolpidem).
Luego de realizar una semana de tratamiento inicial con placebo, los participantes fueron asignados al azar para recibir 8 semanas de tratamiento con escitalopram o placebo. Se realizaron visitas periódicas, durante la primera, segunda, cuarta, sexta y octava semanas de tratamiento a doble ciego. Durante las primeras 4 semanas se emplearon 10 mg diarios de escitalopram o placebo. Si a criterio del investigador el paciente no presentaba respuesta terapéutica, se podía aumentar la dosis a 20 mg diarios o de placebo, en forma de una tableta diaria.
La medición de eficacia primaria fue el cambio en el puntaje total de HAMA y las mediciones secundarias se efectuaron a través del empleo de la Clinical Global Impressions (CGI), la escala Hospital Anxiety and Depression (HAD) y en la Escala de Calidad de Vida. Las evaluaciones de seguridad incluyeron la realización de exámenes de laboratorio, registro de signos vitales y electrocardiograma de 12 derivaciones.
Resultados
Se asignaron 158 pacientes al grupo de tratamiento activo y 157 a la rama placebo del estudio. De éstos, 154 del grupo activo y 153 del grupo placebo recibieron al menos una dosis de la medicación a doble ciego y se incluyeron en los análisis de seguridad. Las evaluaciones efectuadas al inicio del estudio fueron indicadoras de una población de pacientes con TAG moderado a grave. En total, el 77% de los participantes finalizaron el estudio: 75% de los asignados a escitalopram y 78% de los que recibieron placebo. Las razones más frecuentes de interrupción fueron la pérdida en el seguimiento (7.6%) y la presencia de efectos adversos (7.0%). En el 58% de los participantes que fueron asignados al grupo de tratamiento activo, la dosis media diaria excedió los 10 mg.
El grupo de tratamiento activo mostró una mejoría estadísticamente significativa y relevante desde el punto de vista clínico en el criterio de valoración primario, en comparación con el grupo placebo, y en todos los parámetros de eficacia definidos de manera prospectiva. Se observó una mejoría significativa en el puntaje total de la escala HAMA y en la subescala HAMA de ansiedad entre el grupo que recibió escitalopram en comparación con los asignados a placebo, a partir de la primera visita de seguimiento. El cambio promedio en los puntajes de escala HAMA entre el inicio y el final del ensayo fue de -11.3 para el grupo de tratamiento activo y de -7.4 para los asignados a placebo (p < 0.001). Las tasas de respuesta a la octava semana fueron del 68% para el grupo de tratamiento activo y del 41% para los asignados a placebo (p < 0.01).
La terapéutica con escitalopram fue segura y bien tolerada. La tasa de discontinuación por efectos adversos no fue significativamente diferente entre los dos grupos estudiados (8.9% contra 5.1% para el placebo, p = 0.27). Solo se informaron 4 efectos adversos con una incidencia superior al 10%: cefalea, náuseas, somnolencia e infecciones del tracto respiratorio superior. Se informaron tres eventos adversos de índole sexual con una frecuencia mayor al 5% en los participantes que recibieron tratamiento activo: disminución de la libido, trastornos en la eyaculación y anorgasmia. No se hallaron cambios de importancia entre los dos grupos en cuanto a los parámetros de laboratorio, signos vitales, peso corporal y parámetros electrocardiográficos.
Discusión
Este trabajo, comentan los investigadores, demuestra la eficacia y seguridad del escitalopram para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada. El tratamiento con este antidepresivo provocó una mejoría significativa, en comparación con el placebo, en todos los parámetros de eficacia definidos de forma prospectiva. El amplio beneficio del escitalopram tanto para los síntomas somáticos como psíquicos asociados con el TAG es digno de mención. Además de producir un efecto ansiolítico considerable, provocó una mejoría clara en los trastornos presentados por los participantes, ya que calificaron su calidad de vida como “significativamente mejorada” en comparación con los pacientes asignados al grupo placebo. Además, los síntomas depresivos mejoraron notoriamente. Se consideró que el 68% de los casos presentaron respuesta a las 8 semanas de tratamiento y que el 36% presentó remisión de sus síntomas. En un estudio previo que comparó paroxetina contra placebo para el TAG, las tasas de respuesta fueron de 42.5% y del 26.3%, es decir, una diferencia del 16.2%, lo cual es comparable a los hallazgos de los investigadores.
La mejoría significativa en los puntajes totales de la escala HAMA y de la subescala de tensión y ansiedad observados al final de la primera semana de tratamiento es congruente con los resultados de múltiples estudios realizados con este agente para el trastorno depresivo mayor. Este ensayo, agregan los autores, avala la efectividad de la dosis de 10 mg diarios de escitalopram para el tratamiento del TAG. Esta dosis fue fija durante las primeras 4 semanas de terapéutica. El comienzo del efecto observado luego de la primera semana y las mejorías importantes en la sintomatología a las 4 semanas son, en consecuencia, congruentes con la eficacia de la dosis mencionada.
En este trabajo, el escitalopram fue bien tolerado, con una tasa de abandono debida a efectos adversos que no fue diferente a la de los pacientes asignados a grupo placebo. Este agente, concluyen los autores, es seguro y bien tolerado en el trastorno de ansiedad generalizada, de acuerdo con lo determinado según medidas de resultados de los pacientes y de los facultativos. De esta manera, parece estar justificada la realización de estudios posteriores que comparen la eficacia de esta medicación con otras terapéuticas que se hallan establecidas para el TAG.